Os efeitos cardio-vasculares do timolol tópico, levobunolol e betaxolol em pacientes com glaucoma si
Antecedentes: os antagonistas beta-adrenérgicos são os medicamentos mais prescritos para o glaucoma. No entanto, essas drogas podem ser absorvidas na circulação sistêmica através do ducto naso-lacrimal para produzir vários efeitos colaterais sistêmicos.
Objetivos: O presente estudo foi conduzido para avaliar os efeitos do timolol tópico, levobunolol e betaxolol no sistema cardiovascular em pacientes indianos com glaucoma crônico simples.
Configurações e Design: Este estudo paralelo prospectivo, randomizado e duplo-cego foi conduzido no Departamento de Farmacologia e Terapêutica em colaboração com o Departamento de Oftalmologia de um instituto de ensino.
Métodos e Material:Quarenta pacientes recém-diagnosticados de glaucoma crônico simples foram incluídos no estudo. 16 pacientes (23 olhos), 12 pacientes (19 olhos) e 12 pacientes (20 olhos) foram randomizados para receber 0,5% de maleato de timolol, 0,5% de cloridrato de levobunolol e 0,5% de cloridrato de betaxolol, respectivamente, como uma gota duas vezes por dia durante 12 semanas . Pressão arterial, pulso e pressão intra-ocular de cada paciente foram registrados em 0, 6 e 12 semanas.
Estatística: Os efeitos do fármaco individual em vários parâmetros do estudo foram analisados utilizando o teste t emparelhado. Valores de p <0,05 foram considerados significativos. Uma análise comparativa dos efeitos dos três fármacos nos parâmetros acima foi feita usando o teste de análise de variância. A comparação entre grupos foi feita usando o teste da Turquia.
Resultados:Timolol, levobunolol e betaxolol tópicos reduziram a PIO em 13,05 ± 1,53, 14,05 ± 1,47 e 7,58 ± 0,90 mm Hg, respectivamente, às 6 semanas e 16,12 ± 1,67, 16,28 ± 1,85 e 8,53 ± 0,98, respectivamente, às 12 semanas (P <0,001). ) Tanto o timolol como o levobunolol produziram mais redução na PIO do que o betaxolol tópico, com valores de P de 0,004 e 0,002 às 6 e 12 semanas, respectivamente. Todas as três drogas produziram uma redução estatisticamente significativa na taxa de pulso e pressão arterial sistólica e diastólica, indicando a absorção sistêmica de β-bloqueadores em uma concentração suficiente para alterar os parâmetros cardiovasculares dos pacientes. Em análise comparativa usando análise de variância, um diferença estatisticamente insignificante para mudança nos três parâmetros foi observada entre os três grupos.
Conclusão: Os resultados do nosso estudo exigem uma necessidade urgente de médicos oftalmológicos para excluir todos os possíveis problemas cardiovasculares nos pacientes antes de prescrever um β-bloqueador tópico.
Palavras-chave
Timolol, levobunolol, betaxolol, pressão arterial, cardiovascular, glaucoma
Como citar este artigo:
SHARMA R, KOHLI K, KAPOOR B, MENGI RK, SADHOTRA P. OS EFEITOS CARDIO-VASCULARES DE TIMOLOL TÓPICO, LEVOBUNOLOL E BETAXOLOL EM PACIENTES DE GLAUCOMA SIMPLES CRÔNICO. Jornal de Pesquisa Clínica e Diagnóstica [serial on-line] 2009 agosto [citado: 2018 29 de agosto]; 3: 1615-1620. Disponível em
http://www.jcdr.net/back_issues.asp?issn=0973-709x&year=2009&month=August&volume=3&issue=4&page=1615-1620&id=545
Drogas que são instiladas topicamente nos olhos podem causar efeitos sistêmicos potencialmente sérios pela sua absorção sistêmica através do ducto nasolacrimal. Os antagonistas β-adrenérgicos são os medicamentos mais comumente prescritos para o glaucoma (1) . A administração tópica de timolol, pode fazer com que os níveis plasmáticos subam tão alto quanto o obtido após a administração intra-venosa (1) . Isto porque, 50% -70% da droga escapa primeiro metabolismo (degradação da droga ao passar por membrana intestinal e fígado antes de sua absorção na circulação sistêmica) (1) , (2) . No entanto, o betaxolol é um antagonista β1 adrenérgico cardio-seletivo com a vantagem teórica de menos efeitos sistêmicos (3) ,(4) Outro fármaco, o levobunolol, um potente antagonista β-adrenérgico não seletivo, com uma duração de ação mais longa (mais de 24 horas após a instilação única), foi comercializado na Índia (5) . Alguns estudos estão disponíveis, demonstrando o efeito de β-bloqueadores tópicos no sistema cardiovascular (6) , [7]. No entanto, não pudemos encontrar nenhum estudo sobre pacientes indianos. Como a variação na farmacocinética e farmacodinâmica da droga em relação às variações étnicas e genéticas é um fato bem conhecido, nós conduzimos este estudo para comparar os efeitos das três drogas tópicas sobre o sistema cardiovascular em pacientes indianos de glaucoma simples crônico.Material e métodos
Este estudo foi descrito de acordo com as diretrizes do CONSORT para a apresentação de ensaios clínicos. Este estudo paralelo prospectivo, randomizado e duplo-cego foi conduzido no Departamento de Farmacologia e Terapêutica em colaboração com o Departamento de Oftalmologia de um instituto de ensino durante um período de seis meses após a permissão do comitê de ética institucional. Foi um estudo com limite de tempo e todos os casos recentemente registrados de glaucoma crônico simples (que concordaram em entrar no estudo) em dois dias específicos por semana (fora do departamento de pacientes) foram incluídos no estudo.Critério de inclusão
Um total de cinquenta pacientes recém-diagnosticados com setenta e seis olhos de glaucoma crônico simples, de ambos os sexos na faixa etária de 40 a 80 anos, com diminuição da visão indolor, lesão do disco óptico glaucomatoso e alterações de campo glaucomatosas, atendidos na ODP. inicialmente inscrito para o estudo. Todos os pacientes foram submetidos à avaliação detalhada da história médica e oftalmológica, exame médico e ocular completo, testes hematológicos como Hb, BT, CT, TLC, DLC e ESR, testes bioquímicos como LFT, RFT. e jejum de açúcar no sangue, urina para exame de rotina, radiografia de tórax e ECG.
Critério de exclusão
Pacientes com uma das seguintes condições foram excluídos do estudo: - história de hipersensibilidade ao timolol, beta-colol e levobunolol, procedimentos cirúrgicos oftálmicos nos três meses de estudo, história de asma brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crônica, disfunção cardíaca incluindo doença sinusite, sinusite - bradicardia, bloqueio cardíaco de 2º ou 3º grau, insuficiência cardíaca congestiva e infarto do miocárdio nos últimos seis meses, diabetes mellitus, miastenia gravis, qualquer doença maligna sistêmica, doenças hepáticas e renais, problemas psiquiátricos e uso de mais de um intra-ocular medicamentos para baixar a pressão ou qualquer outra terapia medicamentosa concomitante.
Finalmente, 40 pacientes recém-diagnosticados com sessenta e dois olhos foram incluídos no estudo após a triagem completa para os critérios de exclusão. A relação masculino: feminino foi de 11: 5, 5: 7 e 7: 5 nos grupos timolol, levobunolol e betaxolol, respectivamente. Todos os pacientes tinham PIO basal (pressão intra-ocular)> 26mmHg. Consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes. Cinquenta envelopes opacos contendo números aleatórios (medicamentos em formas de código), gerados com a ajuda da tabela de randomização, foram preparados antecipadamente por um investigador que não estava relacionado ao estudo. Sempre que um participante do estudo foi considerado elegível, um envelope foi aberto por outra pessoa no departamento e o paciente foi colocado no plano de alocação como encontrado dentro do envelope em forma codificada. 23 olhos de 16 pacientes,(Tabela / Fig 1) . 0,5% de maleato de timolol, cloridrato de levobunolol a 0,5% e cloridrato de betaxolol a 0,5% foram fabricados pela FDC Pharmaceuticals Ltd., Allergan Pharmaceuticals e Cipla Pharmaceuticals, respectivamente. Todas as drogas do estudo foram compradas no mercado. Drogas em cada grupo eram do mesmo lote. No entanto, a concentração da droga atingindo a circulação sistêmica tem influência direta nos parâmetros cardiovasculares. A seleção de 23 olhos em 16 pacientes, 19 olhos em 12 pacientes e 20 olhos em 12 pacientes nos grupos timolol, levobunolol e betaxolol, respectivamente, foi feita devido a restrições éticas e, portanto, os medicamentos do estudo foram instilados apenas nos olhos glaucomatosos e não nos olhos saudáveis dos pacientes.
Antes de fornecer medicamentos aos pacientes, as etiquetas de cobertura das garrafas foram removidas e substituídas por folhas de papel contendo o código do estudo. Assim, os pacientes não sabiam da natureza do medicamento. Todos os pacientes foram aconselhados a instilar colírio às 10 horas da manhã e à noite e manter um diário pessoal mencionando a hora e a data da instilação. Cada paciente foi mantido em tratamento por 12 semanas e teve que passar por três visitas pós-registro às 0, 6 e 12 semanas. A pressão intra-ocular basal (PIO), a pressão arterial sistólica (PAS), a pressão arterial diastólica (PAD) e a frequência de pulso (RP) de cada paciente foram registradas na semana "0" (Tabela / Figura 2) .
A PIO foi registrada com a ajuda de um tonômetro de aplanação de sopro de ar no pulso air-200 e um tonômetro sem contato (canon T2). Para evitar erros na leitura da PIO, a média de três leituras foi registrada em cada visita. A pressão arterial foi medida no braço direito pelo mesmo investigador usando um esfigmomanômetro de mercúrio padrão. Fase 1 e fase V Os sons de Korotkoff foram utilizados para determinar a pressão arterial sistólica e diastólica, respectivamente. A pressão arterial basal foi medida na posição sentada. O pulso radial no pulso foi sentido com as pontas dos dedos, com o antebraço do paciente sendo pronado e o punho levemente flexionado. A taxa de pulso foi medida contando o número de batimentos por minuto. A PIO, PR, PAS e PAD de todos os pacientes foram novamente registrados em 6 e 12 semanas antes da instilação da próxima dose. Compliance dos pacientes foi confirmada por verificação do diário pessoal do paciente. Os efeitos dos medicamentos sobre a PIO, PAS, PAD e RP foram medidos como variáveis primárias do estudo. No entanto, inicialmente, outras complicações cardíacas não puderam ser estudadas devido à curta duração do estudo.
Estatística Os
efeitos do fármaco individual na PIO, PR, PAS e PAD foram analisados por meio do teste t pareado. Valores de p <0,05 foram considerados significativos. Intervalos de confiança (IC) de 95% foram calculados de acordo com os procedimentos padrão estabelecidos. Cada parâmetro foi expresso como média ± DP (desvio padrão) em tabelas ou como média ± EPM (erro padrão da média) nos resultados. A análise comparativa dos efeitos dos três fármacos nos parâmetros acima foi feita usando o teste de análise de variância (one way). A comparação entre grupos do efeito sobre a PIO foi feita usando o teste da Turquia com um intervalo de confiança de 95%. Para a PIO, cada olho foi considerado como uma unidade e para RP, PAD e PAS, cada paciente foi considerado como uma unidade única
Resultados
No presente estudo, timolol, levobunolol e betaxolol tópicos reduziram a PIO em 13,1 ± 1,5 (IC = 9,8-16,3), 14,1 ± 1,5 (IC = 10,9-17,1) e 7,6 ± 0,9 (IC = 5,7-9,5) mm de Hg, respectivamente , às 6 semanas e por 16,1 ± 1,7 (IC = 12,6-19,7), 16,3 ± 1,9 (IC = 12,4 - 20,2) e 8,5 ± 0,9 (IC = 6,5-10,6) mm de Hg, respectivamente, às 12 semanas (P <0,001 ). Tanto o timolol como o levobunolol produziram mais redução na PIO do que o betaxolol [após aplicação da análise de variância (grau de liberdade - fármaco 2, dentro dos grupos 59 = total 61) seguido do teste da Turquia], com p-valores 0,004 e 0,002 a 6 e 12 semanas respectivamente.O timolol tópico reduziu o PR médio da linha de base (80,7 ± 1,9 batimentos / min) em 3,5 ± 0,3 (IC = 2,81 - 4,19) e 4,4 ± 0,4 (IC = 3,60 - 5,14) batimentos / min às 6 e 12 semanas, respectivamente (valor P < 0,001). O uso tópico de levobunolol reduziu o PR médio (77,7 ± 2,4 batimentos / min) em 1,5 ± 0,3 (IC = 0,93 - 2,07) (P <0,001) e 2,3 ± 0,7 (IC = 0,90 - 3,76) batimentos / min (valores de P < 0,01) às 6 e 12 semanas, respectivamente. O uso tópico de betaxolol reduziu a PR média basal (76,8 ± 2,1 batimentos / min) em 2,2 ± 0,3 (IC = 1,59 - 2,73) e 2,5 ± 0,5 (IC = 1,5 -3,5) batimentos / min em 6 e 12 semanas do estudo respectivamente ( Valor de p <0,001).
O timolol tópico reduziu a PAS basal (136,8 ± 3,9 mm de Hg) em 3,9 ± 0,3 (IC = 3,62- 5,12) e 3,9 ± 0,4 (IC = 3,55 - 5,19) mm de Hg às 6 e 12 semanas, respectivamente (valor de p <0,001 ); o levobunolol reduziu a PAS basal (136,2 ± 3,8 mm de Hg) em 1,2 ± 0,5 (IC = 2,50 - 4,16) e 1,7 ± 0,6 (IC = 1,90 - 4,42) mm de Hg (valor de p <0,001) às 6 e 12 semanas, respectivamente ; o betaxolol reduziu a PAS basal (134 ± 3,1 mm de Hg) em 3,5 ± 0,7 (IC = 2,02 - 4,98) e 5 ± 0,9 (IC = 2,87 - 7,13) mm de Hg às 6 e 12 semanas, respectivamente (valor de p <0,001) .
O timolol tópico reduziu a PAD basal (79 ± 2,2 mm de Hg) em 3,9 ± 0,3 (IC = 3,18 - 4,56) e 3,9 ± 0,4 (IC = 3,10 - 4,64) mm de Hg às 6 e 12 semanas, respectivamente (valor de p <0,001 ), o levobunolol diminuiu a PAD inicial (78,8 ± 1,6 mmHg) em 1,2 ± 0,5 (IC = 0,06 - 2,26) (valor p <0,05) e 1,66 ± 0,6 (IC = 0,41–2,91) mm de Hg (valor p < 0,02) às 6 e 12 semanas respectivamente e o betaxolol reduziu a PAD inicial (77,7 ± 2,2 mm de Hg) em 3,5 ± 0,7 (IC = 2,98 - 4,68) e 5 ± 0,9 (IC = 2,02 - 4,30) mm de Hg aos 6 e 12 semanas, respectivamente (valor de p <0,001). Na análise comparativa por meio da análise de variância, verificou-se que não houve diferença estatisticamente significante nos efeitos produzidos pelos três grupos na RP, PAS e PAD, tanto na 6ª quanto na 12ª semana (Tabela / Fig 3) , (Tabela / Fig. 4). Nenhum efeito colateral grave foi relatado em nenhum dos grupos.
Discussão
O colírio β-bloqueador, após administração tópica no olho, pode atingir a circulação sistêmica para produzir bradicardia e efeito hipotensivo arterial (8) . A maioria dos efeitos dos β-bloqueadores está relacionada aos dois receptores receptores β1-, associados à contração miocárdica e receptores β2, relacionados à musculatura lisa vascular (9). Embora a bradicardia seja uma resposta normal ao bloqueio β-adrenérgico , em pacientes com defeitos de condução atrioventricular parcial ou total, os antagonistas β-adrenérgicos podem causar bradiarritmias com risco de vida (3) . Em nosso estudo, o timolol, o levobunolol e o betaxolol produziram redução significativa da RP, PAS e PAD, em concordância com os relatos anteriores (6) , (7), (10) . No entanto, alguns estudos demonstraram uma alteração estatisticamente insignificante na PR, PAS e PAD com timolol, levobunolol e betaxolol (9) , (11) , (12) . O efeito insignificante na RP, PAS e PAD nesses estudos pode ser devido ao período insatisfatório de wash-out e à incapacidade de abolir o efeito preexistente do β-bloqueador nos pacientes; já estavam recebendo terapia com timolol antes de sua inclusão no estudo. Em 1985, Feghli GJ et al também relataram que não houve efeito do betaxolol sobre a pressão arterial (PA) (13).Os resultados contraditórios deste estudo, em comparação ao presente estudo, podem ser devido ao uso de concentrações menores (0,25%) de betaxolol; que pode ter falhado em produzir concentrações sistêmicas suficientes para causar qualquer alteração notável na PA. Além disso, em nosso estudo, não houve diferença estatisticamente significante nos efeitos produzidos pelo timolol, betaxolol e levobunolol na RP, PAS e PAD, de acordo com os relatos prévios (7) , (9) , (12) , (14) . Outro estudo de Atkins JM et al demonstrou um efeito insignificante na frequência cardíaca produzida por 1% de instilação tópica única de betaxolol em comparação ao placebo durante um exercício em esteira de dez minutos (2).. Considerando que, diferenças insignificantes nos efeitos produzidos pelo timolol tópico e betaxolol na freqüência cardíaca foram relatados no estudo acima, de acordo com nosso estudo (2) .No entanto, o tamanho pequeno da amostra e a curta duração do estudo podem ser considerados como limitações do nosso estudo. Além disso, nenhuma complicação cardiovascular grave foi encontrada nos três grupos por nós, já que excluímos os pacientes com potencial para reações adversas graves devido ao bloqueio beta-adrenérgico do estudo. Assim, se não houver evidência de disfunção cardíaca, incluindo síndrome do seio doente, sinusite - bradicardia, bloqueio cardíaco de 2º ou 3º grau e insuficiência cardíaca congestiva, então qualquer um dos bloqueadores β-adrenérgicos tópicos pode ser usado (1). Ainda assim, enquanto o paciente está sob tratamento com medicamentos de uso tópico, ele deve ser monitorado para uma mudança na BP e PR. No entanto, os β-bloqueadores devem ser usados com cautela em pacientes com atrofia óptica glaucomatosa avançada, pois podem deteriorar ainda mais as alterações do disco óptico devido à isquemia (8) devido à hipotensão causada por eles. Além disso, o levobunolol tópico, sendo um fármaco com ação mais prolongada, pode se mostrar uma alternativa mais segura à instilação uma vez ao dia (11) . A forma do gel de timolol, tendo as vantagens de uma eficácia igual a gotas de timolol, duração prolongada de ação, necessidade de administração menos frequente e baixa absorção sistêmica, também pode ser uma alternativa melhor para colírios β-bloqueadores tópicos (16). No entanto, são necessários estudos adicionais para estabelecer racionalmente a superioridade quantitativa do gel de timolol em relação às gotas tópicas de β-bloqueador em relação à absorção sistêmica e às mudanças nos parâmetros cardiovasculares após uma longa duração da terapia. Mas deve-se sempre ter cautela ao prescrever drogas beta-bloqueadoras em um paciente com glaucoma com anormalidade cardíaca subjacente. Além disso, a absorção da droga pode ser reduzida pelo simples fechamento do olho ou pela aplicação de pressão na base da mucosa nasolacrimal (1) , (15) . É vital que o médico dê indicações apropriadas sobre a instilação do colírio e trate o paciente para todas as possíveis contraindicações antes de prescrever drogas bloqueadoras em um paciente com glaucoma.
Referências
1.. Stephhen CG, Mark J, Alan LR e Gail FS. Farmacologia clínica de drogas adrenérgicas. In: Os glaucomas, terapia de glaucoma .Ritch R, Bruce MS, editores Theodore K., Mosby- Year Book, Inc., VOL.111 (segunda edição): 1996.p.1425-46.2.. Atkins MJ, Pugh RB e Timewell MR. Efeitos cardiovasculares dos betabloqueadores tópicos durante o exercício. Am J Ophthalmol 1985; 99 (2): 173-5.3.. Hoffman BB. Drogas antagonistas de adrenoceptores. Em: Farmacologia básica e clínica. Editor Katzung GB. 8ª edição (internacional) Lange Medical Books / Mc Graw-Hill: 2001: 138 -54.4.. Collin D. Drogas Terapêuticas vol. EU . Churchill Livingstone. 1999: B41-4.5.. Collin D. drogas terapêuticas, vol.1I, Churchill Livingstone. 1999: L29-39.6.. Duzman E, OberM, Scharrer A e Leopold IH. Uma avaliação clínica dos efeitos do levobunolol e timolol aplicado topicamente no aumento da PIO. Am J Ophthalmol 1982; 94 (3): 318-27.7.. Geyer O, Lazar M, Novack GD, Lue JC e Duzman E. Levobunolol em comparação com Timolol para o controle da PIO elevada. Ann Ophthalmol 1986 oct; 18: 289-92.8.. Hayreh SS, Podhajsky P e Zimmerman MB. Colírios beta-bloqueadores e hipotensão arterial noturna. Am J Ophthalmol 1999; 128 (3): 301-9.9.. Berry PD Jr., Van Buskirk EM e Shields MB .Betaxolol e Timolol: Uma comparação de eficácia e efeitos colaterais. Arch Ophthalmol 1984; 102 (1): 42-5.10.. Waldock A, Snape J e Graham CM. Efeitos das medicações para glaucoma no estado cardiorrespiratório e na PIO de pacientes com glaucoma recém-diagnosticados. Br J Ophthalmol 2000; 84 (7): 710-3.11.. Wandel T, Charap AD, Lewis RA, L Partamian, Cobb S, Lue JC, et al. Tratamento do glaucoma com levobunolol uma vez ao dia. Am J Ophthalmol 1986; 101 (3): 298-304.12.. Silverstone D, Zimmermann T, Choplin N, T Mundorf, Rose A, Stoecker J, et al. Avaliação de uma dose diária de 0,25% de levobunolol e 0,25% de timolol para aumento da PIO. Am J Ophthalmol 1991; 112 (1): 56-60.13.. Feghali JG e Kaufman PL. Diminuição da PIO no olho humano hipertenso com betaxolol, um antagonista aderanérgico beta-1. Am J Ophthalmol 1985; 100 (6): 777-82.14.. Diggory P, Brown CA, Vail A e Hillman JS. Alterações espirométricas controladas randomizadas em idosos recebendo timolol ou betaxolol como tratamento inicial para o glaucoma. Br J Ophthalmol 1998; 82: 146-49.15.. Gautam CS, Bhanwra S, NK Goel, Gupta SK e Sood S. Instilação de drogas no olho. Importância de instruções adequadas aos pacientes. Indian J Pharmacol 2001 (5); 33: 386.16.. Khamar MB, Bhatt N, Patel K. Perfil lipídico sérico e gel de timolol. http.//www.jimaonline.org/oct2002/Experiência de drogas Rep2htm.
Objetivos: O presente estudo foi conduzido para avaliar os efeitos do timolol tópico, levobunolol e betaxolol no sistema cardiovascular em pacientes indianos com glaucoma crônico simples.
Configurações e Design: Este estudo paralelo prospectivo, randomizado e duplo-cego foi conduzido no Departamento de Farmacologia e Terapêutica em colaboração com o Departamento de Oftalmologia de um instituto de ensino.
Métodos e Material:Quarenta pacientes recém-diagnosticados de glaucoma crônico simples foram incluídos no estudo. 16 pacientes (23 olhos), 12 pacientes (19 olhos) e 12 pacientes (20 olhos) foram randomizados para receber 0,5% de maleato de timolol, 0,5% de cloridrato de levobunolol e 0,5% de cloridrato de betaxolol, respectivamente, como uma gota duas vezes por dia durante 12 semanas . Pressão arterial, pulso e pressão intra-ocular de cada paciente foram registrados em 0, 6 e 12 semanas.
Estatística: Os efeitos do fármaco individual em vários parâmetros do estudo foram analisados utilizando o teste t emparelhado. Valores de p <0,05 foram considerados significativos. Uma análise comparativa dos efeitos dos três fármacos nos parâmetros acima foi feita usando o teste de análise de variância. A comparação entre grupos foi feita usando o teste da Turquia.
Resultados:Timolol, levobunolol e betaxolol tópicos reduziram a PIO em 13,05 ± 1,53, 14,05 ± 1,47 e 7,58 ± 0,90 mm Hg, respectivamente, às 6 semanas e 16,12 ± 1,67, 16,28 ± 1,85 e 8,53 ± 0,98, respectivamente, às 12 semanas (P <0,001). ) Tanto o timolol como o levobunolol produziram mais redução na PIO do que o betaxolol tópico, com valores de P de 0,004 e 0,002 às 6 e 12 semanas, respectivamente. Todas as três drogas produziram uma redução estatisticamente significativa na taxa de pulso e pressão arterial sistólica e diastólica, indicando a absorção sistêmica de β-bloqueadores em uma concentração suficiente para alterar os parâmetros cardiovasculares dos pacientes. Em análise comparativa usando análise de variância, um diferença estatisticamente insignificante para mudança nos três parâmetros foi observada entre os três grupos.
Conclusão: Os resultados do nosso estudo exigem uma necessidade urgente de médicos oftalmológicos para excluir todos os possíveis problemas cardiovasculares nos pacientes antes de prescrever um β-bloqueador tópico.
Palavras-chave
Timolol, levobunolol, betaxolol, pressão arterial, cardiovascular, glaucoma
Como citar este artigo:
SHARMA R, KOHLI K, KAPOOR B, MENGI RK, SADHOTRA P. OS EFEITOS CARDIO-VASCULARES DE TIMOLOL TÓPICO, LEVOBUNOLOL E BETAXOLOL EM PACIENTES DE GLAUCOMA SIMPLES CRÔNICO. Jornal de Pesquisa Clínica e Diagnóstica [serial on-line] 2009 agosto [citado: 2018 29 de agosto]; 3: 1615-1620. Disponível em
http://www.jcdr.net/back_issues.asp?issn=0973-709x&year=2009&month=August&volume=3&issue=4&page=1615-1620&id=545
Drogas que são instiladas topicamente nos olhos podem causar efeitos sistêmicos potencialmente sérios pela sua absorção sistêmica através do ducto nasolacrimal. Os antagonistas β-adrenérgicos são os medicamentos mais comumente prescritos para o glaucoma (1) . A administração tópica de timolol, pode fazer com que os níveis plasmáticos subam tão alto quanto o obtido após a administração intra-venosa (1) . Isto porque, 50% -70% da droga escapa primeiro metabolismo (degradação da droga ao passar por membrana intestinal e fígado antes de sua absorção na circulação sistêmica) (1) , (2) . No entanto, o betaxolol é um antagonista β1 adrenérgico cardio-seletivo com a vantagem teórica de menos efeitos sistêmicos (3) ,(4) Outro fármaco, o levobunolol, um potente antagonista β-adrenérgico não seletivo, com uma duração de ação mais longa (mais de 24 horas após a instilação única), foi comercializado na Índia (5) . Alguns estudos estão disponíveis, demonstrando o efeito de β-bloqueadores tópicos no sistema cardiovascular (6) , [7]. No entanto, não pudemos encontrar nenhum estudo sobre pacientes indianos. Como a variação na farmacocinética e farmacodinâmica da droga em relação às variações étnicas e genéticas é um fato bem conhecido, nós conduzimos este estudo para comparar os efeitos das três drogas tópicas sobre o sistema cardiovascular em pacientes indianos de glaucoma simples crônico.Material e métodosEste estudo foi descrito de acordo com as diretrizes do CONSORT para a apresentação de ensaios clínicos. Este estudo paralelo prospectivo, randomizado e duplo-cego foi conduzido no Departamento de Farmacologia e Terapêutica em colaboração com o Departamento de Oftalmologia de um instituto de ensino durante um período de seis meses após a permissão do comitê de ética institucional. Foi um estudo com limite de tempo e todos os casos recentemente registrados de glaucoma crônico simples (que concordaram em entrar no estudo) em dois dias específicos por semana (fora do departamento de pacientes) foram incluídos no estudo.Critério de inclusãoUm total de cinquenta pacientes recém-diagnosticados com setenta e seis olhos de glaucoma crônico simples, de ambos os sexos na faixa etária de 40 a 80 anos, com diminuição da visão indolor, lesão do disco óptico glaucomatoso e alterações de campo glaucomatosas, atendidos na ODP. inicialmente inscrito para o estudo. Todos os pacientes foram submetidos à avaliação detalhada da história médica e oftalmológica, exame médico e ocular completo, testes hematológicos como Hb, BT, CT, TLC, DLC e ESR, testes bioquímicos como LFT, RFT. e jejum de açúcar no sangue, urina para exame de rotina, radiografia de tórax e ECG.
Critério de exclusão
Pacientes com uma das seguintes condições foram excluídos do estudo: - história de hipersensibilidade ao timolol, beta-colol e levobunolol, procedimentos cirúrgicos oftálmicos nos três meses de estudo, história de asma brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crônica, disfunção cardíaca incluindo doença sinusite, sinusite - bradicardia, bloqueio cardíaco de 2º ou 3º grau, insuficiência cardíaca congestiva e infarto do miocárdio nos últimos seis meses, diabetes mellitus, miastenia gravis, qualquer doença maligna sistêmica, doenças hepáticas e renais, problemas psiquiátricos e uso de mais de um intra-ocular medicamentos para baixar a pressão ou qualquer outra terapia medicamentosa concomitante.
Finalmente, 40 pacientes recém-diagnosticados com sessenta e dois olhos foram incluídos no estudo após a triagem completa para os critérios de exclusão. A relação masculino: feminino foi de 11: 5, 5: 7 e 7: 5 nos grupos timolol, levobunolol e betaxolol, respectivamente. Todos os pacientes tinham PIO basal (pressão intra-ocular)> 26mmHg. Consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes. Cinquenta envelopes opacos contendo números aleatórios (medicamentos em formas de código), gerados com a ajuda da tabela de randomização, foram preparados antecipadamente por um investigador que não estava relacionado ao estudo. Sempre que um participante do estudo foi considerado elegível, um envelope foi aberto por outra pessoa no departamento e o paciente foi colocado no plano de alocação como encontrado dentro do envelope em forma codificada. 23 olhos de 16 pacientes,(Tabela / Fig 1) . 0,5% de maleato de timolol, cloridrato de levobunolol a 0,5% e cloridrato de betaxolol a 0,5% foram fabricados pela FDC Pharmaceuticals Ltd., Allergan Pharmaceuticals e Cipla Pharmaceuticals, respectivamente. Todas as drogas do estudo foram compradas no mercado. Drogas em cada grupo eram do mesmo lote. No entanto, a concentração da droga atingindo a circulação sistêmica tem influência direta nos parâmetros cardiovasculares. A seleção de 23 olhos em 16 pacientes, 19 olhos em 12 pacientes e 20 olhos em 12 pacientes nos grupos timolol, levobunolol e betaxolol, respectivamente, foi feita devido a restrições éticas e, portanto, os medicamentos do estudo foram instilados apenas nos olhos glaucomatosos e não nos olhos saudáveis dos pacientes.
Antes de fornecer medicamentos aos pacientes, as etiquetas de cobertura das garrafas foram removidas e substituídas por folhas de papel contendo o código do estudo. Assim, os pacientes não sabiam da natureza do medicamento. Todos os pacientes foram aconselhados a instilar colírio às 10 horas da manhã e à noite e manter um diário pessoal mencionando a hora e a data da instilação. Cada paciente foi mantido em tratamento por 12 semanas e teve que passar por três visitas pós-registro às 0, 6 e 12 semanas. A pressão intra-ocular basal (PIO), a pressão arterial sistólica (PAS), a pressão arterial diastólica (PAD) e a frequência de pulso (RP) de cada paciente foram registradas na semana "0" (Tabela / Figura 2) .
A PIO foi registrada com a ajuda de um tonômetro de aplanação de sopro de ar no pulso air-200 e um tonômetro sem contato (canon T2). Para evitar erros na leitura da PIO, a média de três leituras foi registrada em cada visita. A pressão arterial foi medida no braço direito pelo mesmo investigador usando um esfigmomanômetro de mercúrio padrão. Fase 1 e fase V Os sons de Korotkoff foram utilizados para determinar a pressão arterial sistólica e diastólica, respectivamente. A pressão arterial basal foi medida na posição sentada. O pulso radial no pulso foi sentido com as pontas dos dedos, com o antebraço do paciente sendo pronado e o punho levemente flexionado. A taxa de pulso foi medida contando o número de batimentos por minuto. A PIO, PR, PAS e PAD de todos os pacientes foram novamente registrados em 6 e 12 semanas antes da instilação da próxima dose. Compliance dos pacientes foi confirmada por verificação do diário pessoal do paciente. Os efeitos dos medicamentos sobre a PIO, PAS, PAD e RP foram medidos como variáveis primárias do estudo. No entanto, inicialmente, outras complicações cardíacas não puderam ser estudadas devido à curta duração do estudo.
Estatística Os
efeitos do fármaco individual na PIO, PR, PAS e PAD foram analisados por meio do teste t pareado. Valores de p <0,05 foram considerados significativos. Intervalos de confiança (IC) de 95% foram calculados de acordo com os procedimentos padrão estabelecidos. Cada parâmetro foi expresso como média ± DP (desvio padrão) em tabelas ou como média ± EPM (erro padrão da média) nos resultados. A análise comparativa dos efeitos dos três fármacos nos parâmetros acima foi feita usando o teste de análise de variância (one way). A comparação entre grupos do efeito sobre a PIO foi feita usando o teste da Turquia com um intervalo de confiança de 95%. Para a PIO, cada olho foi considerado como uma unidade e para RP, PAD e PAS, cada paciente foi considerado como uma unidade única
Resultados
No presente estudo, timolol, levobunolol e betaxolol tópicos reduziram a PIO em 13,1 ± 1,5 (IC = 9,8-16,3), 14,1 ± 1,5 (IC = 10,9-17,1) e 7,6 ± 0,9 (IC = 5,7-9,5) mm de Hg, respectivamente , às 6 semanas e por 16,1 ± 1,7 (IC = 12,6-19,7), 16,3 ± 1,9 (IC = 12,4 - 20,2) e 8,5 ± 0,9 (IC = 6,5-10,6) mm de Hg, respectivamente, às 12 semanas (P <0,001 ). Tanto o timolol como o levobunolol produziram mais redução na PIO do que o betaxolol [após aplicação da análise de variância (grau de liberdade - fármaco 2, dentro dos grupos 59 = total 61) seguido do teste da Turquia], com p-valores 0,004 e 0,002 a 6 e 12 semanas respectivamente.O timolol tópico reduziu o PR médio da linha de base (80,7 ± 1,9 batimentos / min) em 3,5 ± 0,3 (IC = 2,81 - 4,19) e 4,4 ± 0,4 (IC = 3,60 - 5,14) batimentos / min às 6 e 12 semanas, respectivamente (valor P < 0,001). O uso tópico de levobunolol reduziu o PR médio (77,7 ± 2,4 batimentos / min) em 1,5 ± 0,3 (IC = 0,93 - 2,07) (P <0,001) e 2,3 ± 0,7 (IC = 0,90 - 3,76) batimentos / min (valores de P < 0,01) às 6 e 12 semanas, respectivamente. O uso tópico de betaxolol reduziu a PR média basal (76,8 ± 2,1 batimentos / min) em 2,2 ± 0,3 (IC = 1,59 - 2,73) e 2,5 ± 0,5 (IC = 1,5 -3,5) batimentos / min em 6 e 12 semanas do estudo respectivamente ( Valor de p <0,001).O timolol tópico reduziu a PAS basal (136,8 ± 3,9 mm de Hg) em 3,9 ± 0,3 (IC = 3,62- 5,12) e 3,9 ± 0,4 (IC = 3,55 - 5,19) mm de Hg às 6 e 12 semanas, respectivamente (valor de p <0,001 ); o levobunolol reduziu a PAS basal (136,2 ± 3,8 mm de Hg) em 1,2 ± 0,5 (IC = 2,50 - 4,16) e 1,7 ± 0,6 (IC = 1,90 - 4,42) mm de Hg (valor de p <0,001) às 6 e 12 semanas, respectivamente ; o betaxolol reduziu a PAS basal (134 ± 3,1 mm de Hg) em 3,5 ± 0,7 (IC = 2,02 - 4,98) e 5 ± 0,9 (IC = 2,87 - 7,13) mm de Hg às 6 e 12 semanas, respectivamente (valor de p <0,001) .
O timolol tópico reduziu a PAD basal (79 ± 2,2 mm de Hg) em 3,9 ± 0,3 (IC = 3,18 - 4,56) e 3,9 ± 0,4 (IC = 3,10 - 4,64) mm de Hg às 6 e 12 semanas, respectivamente (valor de p <0,001 ), o levobunolol diminuiu a PAD inicial (78,8 ± 1,6 mmHg) em 1,2 ± 0,5 (IC = 0,06 - 2,26) (valor p <0,05) e 1,66 ± 0,6 (IC = 0,41–2,91) mm de Hg (valor p < 0,02) às 6 e 12 semanas respectivamente e o betaxolol reduziu a PAD inicial (77,7 ± 2,2 mm de Hg) em 3,5 ± 0,7 (IC = 2,98 - 4,68) e 5 ± 0,9 (IC = 2,02 - 4,30) mm de Hg aos 6 e 12 semanas, respectivamente (valor de p <0,001). Na análise comparativa por meio da análise de variância, verificou-se que não houve diferença estatisticamente significante nos efeitos produzidos pelos três grupos na RP, PAS e PAD, tanto na 6ª quanto na 12ª semana (Tabela / Fig 3) , (Tabela / Fig. 4). Nenhum efeito colateral grave foi relatado em nenhum dos grupos.
Discussão
O colírio β-bloqueador, após administração tópica no olho, pode atingir a circulação sistêmica para produzir bradicardia e efeito hipotensivo arterial (8) . A maioria dos efeitos dos β-bloqueadores está relacionada aos dois receptores receptores β1-, associados à contração miocárdica e receptores β2, relacionados à musculatura lisa vascular (9). Embora a bradicardia seja uma resposta normal ao bloqueio β-adrenérgico , em pacientes com defeitos de condução atrioventricular parcial ou total, os antagonistas β-adrenérgicos podem causar bradiarritmias com risco de vida (3) . Em nosso estudo, o timolol, o levobunolol e o betaxolol produziram redução significativa da RP, PAS e PAD, em concordância com os relatos anteriores (6) , (7), (10) . No entanto, alguns estudos demonstraram uma alteração estatisticamente insignificante na PR, PAS e PAD com timolol, levobunolol e betaxolol (9) , (11) , (12) . O efeito insignificante na RP, PAS e PAD nesses estudos pode ser devido ao período insatisfatório de wash-out e à incapacidade de abolir o efeito preexistente do β-bloqueador nos pacientes; já estavam recebendo terapia com timolol antes de sua inclusão no estudo. Em 1985, Feghli GJ et al também relataram que não houve efeito do betaxolol sobre a pressão arterial (PA) (13).Os resultados contraditórios deste estudo, em comparação ao presente estudo, podem ser devido ao uso de concentrações menores (0,25%) de betaxolol; que pode ter falhado em produzir concentrações sistêmicas suficientes para causar qualquer alteração notável na PA. Além disso, em nosso estudo, não houve diferença estatisticamente significante nos efeitos produzidos pelo timolol, betaxolol e levobunolol na RP, PAS e PAD, de acordo com os relatos prévios (7) , (9) , (12) , (14) . Outro estudo de Atkins JM et al demonstrou um efeito insignificante na frequência cardíaca produzida por 1% de instilação tópica única de betaxolol em comparação ao placebo durante um exercício em esteira de dez minutos (2).. Considerando que, diferenças insignificantes nos efeitos produzidos pelo timolol tópico e betaxolol na freqüência cardíaca foram relatados no estudo acima, de acordo com nosso estudo (2) .No entanto, o tamanho pequeno da amostra e a curta duração do estudo podem ser considerados como limitações do nosso estudo. Além disso, nenhuma complicação cardiovascular grave foi encontrada nos três grupos por nós, já que excluímos os pacientes com potencial para reações adversas graves devido ao bloqueio beta-adrenérgico do estudo. Assim, se não houver evidência de disfunção cardíaca, incluindo síndrome do seio doente, sinusite - bradicardia, bloqueio cardíaco de 2º ou 3º grau e insuficiência cardíaca congestiva, então qualquer um dos bloqueadores β-adrenérgicos tópicos pode ser usado (1). Ainda assim, enquanto o paciente está sob tratamento com medicamentos de uso tópico, ele deve ser monitorado para uma mudança na BP e PR. No entanto, os β-bloqueadores devem ser usados com cautela em pacientes com atrofia óptica glaucomatosa avançada, pois podem deteriorar ainda mais as alterações do disco óptico devido à isquemia (8) devido à hipotensão causada por eles. Além disso, o levobunolol tópico, sendo um fármaco com ação mais prolongada, pode se mostrar uma alternativa mais segura à instilação uma vez ao dia (11) . A forma do gel de timolol, tendo as vantagens de uma eficácia igual a gotas de timolol, duração prolongada de ação, necessidade de administração menos frequente e baixa absorção sistêmica, também pode ser uma alternativa melhor para colírios β-bloqueadores tópicos (16). No entanto, são necessários estudos adicionais para estabelecer racionalmente a superioridade quantitativa do gel de timolol em relação às gotas tópicas de β-bloqueador em relação à absorção sistêmica e às mudanças nos parâmetros cardiovasculares após uma longa duração da terapia. Mas deve-se sempre ter cautela ao prescrever drogas beta-bloqueadoras em um paciente com glaucoma com anormalidade cardíaca subjacente. Além disso, a absorção da droga pode ser reduzida pelo simples fechamento do olho ou pela aplicação de pressão na base da mucosa nasolacrimal (1) , (15) . É vital que o médico dê indicações apropriadas sobre a instilação do colírio e trate o paciente para todas as possíveis contraindicações antes de prescrever drogas bloqueadoras em um paciente com glaucoma.Referências
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