Avanços recentes na terapia anti-retroviral
2º anoPós-graduadoEstudante em Farmacologia, *** 3rdyearPós-graduando em Farmacologia, *** MD em farmacologia, asstprof, Krishna instituteofMedicalsciences, Karad. ** MDpharmacology, asstprof, Goa Medical College, Goa.
Corespondens Endereço :
Dr Tejas Satchit Kamat, Departamento de
Farmacologia, Krishna Instituto de
Ciências Médicas, Nalkpur-compra, código Str-nahrstrkpin: 415110. Móvel: 09890307995kikmel: द्र्तेजस्कमत@जीमेल.कॉम
AbstratoApesar dos progressos significativos no estudo da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) nos últimos anos, continua a ser uma das principais causas de morte em todo o mundo. O campo dos anti-retrovirais está crescendo dramaticamente. 25 drogas anti-retrovirais foram aprovadas pelo US-FDA até a data. O desenvolvimento de novos antiretrovirais alterou dramaticamente a progressão da doença e melhorou a qualidade de vida em muitos pacientes infectados pelo HIV. Nos últimos dois anos, três novos medicamentos anti-retrovirais, maraviroc (antagonista do CCR5), raltegravir (inibidor da integrase) e etravirina (um inibidor da transcriptase reversa não-nucleosídeo de segunda geração) foram aprovados pelo FDA e vários outros estão em andamento. Esta revisão discute a farmacologia dos três novos agentes anti-retrovirais.Palavras-chave
Novos antirretrovirais, maraviroc, raltegravir, etravirina, drogas em dutos
Como citar este artigo:
KAMAT TS, RATABOLI PV, PHIRKE VR, MANGRULE SA. AVANÇOS RECENTES NA TERAPIA ANTIRETROVIRAL. Jornal de Pesquisa Clínica e Diagnóstica [serial on-line] 2009 outubro [citado: 2018 29 de agosto]; 3: 1805-1812. Disponível em
http://www.jcdr.net/back_issues.asp?issn=0973-709x&year=2009&month=October&volume=3&issue=5&page=1805-1812&id=584
IntroduçãoO centro de controle e prevenção de doenças dos Estados Unidos (CDC) define Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) como qualquer indivíduo infectado pelo HIV com uma contagem de células T CD4 + <200 células / mm3, independentemente da presença de sintomas ou infecções oportunistas. A história da AIDS remonta a 1981, quando o primeiro caso foi descrito nos Estados Unidos. Em 1983-84, cientistas franceses e americanos confirmaram que o agente causador era um retrovírus, o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (1) . Hoje, 25 anos após o isolamento do HIV, mais de 33 milhões de pessoas estão infectadas e vivem com o HIV em todo o mundo. Em 2007, 2,7 milhões de pessoas foram infectadas e 2 milhões morreram de HIV no mundo (2) .
A zidovudina, o primeiro anti-retroviral eficaz para o tratamento da infecção pelo HIV, foi aprovada em 1987, três anos após o isolamento do HIV (3) . O campo dos anti-retrovirais está crescendo dramaticamente. Atualmente, 25 antiretrovirais pertencentes a 5 classes diferentes foram aprovados pelo FDA e estão disponíveis para uso nos EUA (Tabela / Fig. 1) .
Opções de tratamento para o VIH:
Inibidores da Transcriptase Reversa dos Nucleosídeos (NRTIs) (3) , (4)
Estes fármacos requerem a fosforilação intracelular pelas enzimas quinases da célula hospedeira na forma activa do trifosfato, que então inibe competitivamente a enzima transcriptase reversa, inibindo assim a conversão do ARN viral em ADN proviral (transcrição reversa). Eles também são incorporados no DNA viral crescente pela transcriptase reversa e terminam o alongamento da cadeia por não terem o grupo 3-OH. A toxicidade é devida principalmente à inibição parcial da DNA polimerase humana (que é uma enzima mitocondrial) e inclui anemia, granulocitopenia, miopatia, neuropatia periférica e pancreatite. Acidose láctica, hepatomegalia e esteatose hepática, que é uma complicação rara mas potencialmente fatal associada à maioria dos NRTIs. Eles geralmente não têm interações medicamentosas clinicamente significativas, pois não são substratos para
Inibidores Não-Nucleosídeos da Transcriptase Reversa (NNRTIs) (3) , (4) Os
NNRTIs são inibidores não competitivos que se ligam diretamente à transcriptase reversa do HIV-1 e induzem uma mudança conformacional, resultando na inativação da enzima. Ao contrário dos NRTIs, eles não requerem fosforilação intracelular para sua ação. Eles induzem enzimas, bem como são substratos para as enzimas hepáticas CYP450. As interações medicamentosas farmacocinéticas são, portanto, uma consideração importante com o uso de NNRTIs.
As erupções cutâneas ocorrem frequentemente com todos os NNRTIs, mas geralmente são leves e auto-limitantes. Casos raros de síndrome de Stevens-Johnson foram relatados.
Inibidores de Protease (Pis) (3) , (4)
Os inibidores de protease inibem competitivamente a aco da enzima protease e interferem com a sua funo de clivagem, resultando na produo de partulas de vus n infecciosas, imaturas, evitando assim novos ciclos de infeco. Os efeitos colaterais mais comuns associados ao seu uso são intolerância gastrointestinal: náusea, vômito e diarréia. Dor de cabeça, tontura, formigamento facial e nos membros, dormência e erupções cutâneas também ocorrem. Lipodistrofia ou uma síndrome da redistribuição de gordura corporal que inclui obesidade abdominal, corcova de búfalo e perda de membros e face foi observada. Triglicérides aumentados e colesterol, resistência à insulina e piora do DM podem ocorrer. Todos os IPs são substratos para o CYP3A4 e diferentes IPs inibem ou induzem isoenzimas específicas do CYP numa extensão diferente. Interações medicamentosas com eles são comuns e muitas vezes são imprevisíveis.
Inibidor da Fusão: Enfuvirtida (3) , (4)
É um peptídeo sintético derivado do HIV que se liga ao envelope do HIV-1 e impede a fusão de membranas virais e celulares, bloqueando assim a entrada do vírus na célula. As reações locais no local da injeção, como dor, eritema e endurecimento no local da infecção, são os efeitos adversos mais proeminentes. Alguns pacientes desenvolvem nódulos e cistos, enquanto 4-5% dos pacientes interrompem a terapia devido a efeitos adversos. Está disponível apenas para uso parenteral.
Avanços recentes
Duas novas classes de drogas, o antagonista do CCR5 e o inibidor da integrase e um NNRTI da próxima geração, foram recentemente aprovados pelo FDA. Os medicamentos dessas classes são maraviroc, raltegravir e etravirina. Essas novas drogas são opções valiosas para uso em pacientes com cepas resistentes do HIV.
Maraviroc
Maraviroc, o primeiro agente em uma nova classe de anti-retrovirais conhecidos como inibidores de entrada, recebeu aprovação acelerada pela FDA em 6 de agosto de 2007. Está aprovado para uso em combinação com outros agentes antirretrovirais para o tratamento de HIV-HIV com tropismo para o CCR5. 1 (vírus R5), no tratamento de adultos experientes com evidência de replicação viral ou contra cepas de HIV-1 resistentes a múltiplos antirretrovirais (5). O teste de tropismo do CCR5 deve ser realizado antes de iniciar a terapia com maraviroc.
Mecanismo de ação A
entrada do HIV-1 na célula hospedeira é um passo essencial no ciclo de vida do HIV. Este processo requer a ligação do vírus a ambos, o receptor CD4 e um receptor de quimiocina que serve como um co-receptor. O HIV utiliza dois receptores de quimiocinas diferentes para a entrada, os receptores CCR5 e CXCR4. Embora a variante trópica do vírus CCR5 seja comum em infecções precoces pelo HIV, os vírus que estão adaptados para usar o receptor CXCR4 gradualmente se tornam dominantes à medida que a infecção pelo HIV progride. Maraviroc previne a infecção por HIV das células hospedeiras, ligando-se seletivamente e bloqueando o receptor de quimiocinas CCR5 (5) , (6). Como tal, a entrada do HIV-1 com tropismo CXCR4 e com tropismo duplo não é inibida pelo maraviroc.
Ensaios Clínicos
Em dois estudos clínicos de fase III que envolveram doentes com tripla classe e experiência de tratamento que sofreram insucesso nos seus regimes antirretrovirais actuais com virémia detectável com apenas estirpes virais com tropismo para o CCR5 (R5), o Maraviroc, em comparação com placebo, significativamente maior supressão do HIV-1 e maiores aumentos na contagem de células CD4 em 48 semanas quando adicionado à terapia de base otimizada (7) .A eficácia do maraviroc no tratamento de pacientes virgens e contra vírus trópicos ou misto / trópico do CXCR4 tem não foi estabelecido (5) .
Farmacocinética
O maraviroc é rapidamente absorvido por via oral e a biodisponibilidade absoluta varia de 23% a uma dose de 100 mg a 33% a uma dose de 300 mg. É aproximadamente 76% ligado às proteínas plasmáticas. O maraviroc é metabolizado principalmente pela CPY3A4 e também é um substrato da glicoproteína-P (Pgp). Não influencia significativamente a atividade das principais enzimas que metabolizam as drogas. Sua eliminação ocorre tanto nas fezes (76%) como na urina (20%), com uma meia-vida terminal de 14 a 18 horas (5) , (8) , (9) , (10) .
Efeitos adversos
É bem tolerada em doses clinicamente relevantes, com a maioria dos eventos adversos sendo leves ou moderados e inclui tosse, infecção do trato respiratório superior, febre, dor muscular e articular, distúrbios do sono, dor abdominal e tontura devido à hipotensão postural (efeito colateral limitante da dose) . Os efeitos adversos graves relatados são isquemia miocárdica e hepatite, com elevação das enzimas hepáticas (5) , (11) .
Interações medicamentosas
O maraviroc, que é um substrato do CYP3A4, assim como um substrato da glicoproteína-p (Pgp), pode necessitar de ajustes de dose quando administrado com moduladores do CYP ou Pgp. Os inibidores da CYP3A / Pgp, como cetoconazol, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir e atazanavir, aumentam as concentrações de maraviroc: pode ser necessário reduzir a dose até 50%. Os indutores do CYP3A / Pgp, como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina e efavirenze, diminuem as concentrações plasmáticas de maraviroc: duplicar a dose parece compensar a indução.5,10,12 O tipranavir / ritonavir, um inibidor da CPY3A mas indutor da Pgp, não afecta o maraviroc farmacocinética (5) . O maraviroc não tem interações clinicamente relevantes com o substrato do CYP3A4 midazolam, com os NRTIs zidovudina e lamivudina, ou com os esteróides contraceptivos orais (13) .
Dosagem
Está disponível em comprimidos revestidos de 150 e 300 mg. A dose recomendada é de 300 mg duas vezes ao dia, mas o ajuste de dose necessário quando usado com moduladores do CYP3A4 / Pgp (5) .
Raltegravir O
raltegravir é o primeiro de uma nova classe de medicamentos anti-retrovirais conhecidos como inibidores da integrase. Foi aprovado pela FDA em outubro de 2007 para uso em combinação com outros agentes antirretrovirais para tratar a infecção pelo HIV-1 em pacientes adultos com experiência comprovada de replicação viral e cepas de HIV-1 resistentes a múltiplos esquemas antirretrovirais [14, ( 15)
Mecanismo de Ação
A integrase é uma enzima essencial para a replicação do HIV-1. Catalisa a inserção do DNA do HIV-1 no DNA do genoma humano, possibilitando que a célula infectada faça novas cópias do HIV. O raltegravir inibe especificamente a etapa final de integração, que é a transferência de fita do DNA viral para o DNA da célula hospedeira, bloqueando assim a capacidade de replicação do HIV (14) , (15) , (16) , (17) .
Ensaios Clínicos
Em estudos clínicos de Fase III que incluíram pacientes com tripla classe e experiência de tratamento que apresentaram falha em seus regimes antirretrovirais atuais com viremia detectável, o raltegravir mais OBT forneceu supressão viral significativamente melhor do que a OBT sozinha nas últimas 48 semanas(18) .
Farmacocinética O
raltegravir é rapidamente absorvido por via oral. A biodisponibilidade absoluta do raltegravir é de aproximadamente 32%. O raltegravir é aproximadamente 83% ligado à proteína plasmática humana. A aparente semi-vida terminal do raltegravir é de aproximadamente 9 horas. É principalmente metabolizado via glicuronidação mediada por UGT1A1 e excretado nas fezes (51%) e na urina (32%). Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal hepática leve ou moderada ou grave (14) , (17) .
Efeitos adversos
Os dados referentes à segurança do raltegravir são obtidos principalmente dos estudos de fase 2 (estudo 004 e 005) e da fase 3 (BENCHMRK). O raltegravir foi geralmente seguro e bem tolerado e foi encontrado para ter um perfil de segurança semelhante ao do placebo em todas as doses estudadas. Não houve toxicidades relacionadas com a dose. Os efeitos adversos mais comuns relatados até o momento incluem diarréia, náusea, dor de cabeça, nasofaringite e insônia. Anormalidades laboratoriais incluem elevações leves na AST / ALT sérica e creatinina fosfoquinase (CPK). No entanto, estes são geralmente transitórios e não requerem a retirada do medicamento (14) , (15) , (19) .
Interações medicamentosas
O raltegravir não é um substrato para as enzimas do citocromo p450, nem inibe ou induz as enzimas do citocromo P450. Como tal, interações com outros antiretrovirais como IPs e NNRTIs que são metabolizados pelo sistema CYP450, são improváveis (14) . No entanto, fortes indutores / inibidores do UGT1A1 podem afetar as concentrações plasmáticas do raltegravir. Aconselha-se precaução durante o uso de raltegravir com indutores potentes de UGT1A1 como Rifampicina ou com inibidores como o atazanavir (17) .
Dosagem
Recomenda-se em uma dose de 400 mg por via oral, duas vezes ao dia. Não é necessário ajuste posológico do raltegravir quando este é co-administrado com outros antirretrovirais (14) .
Etravirina
NNRTIs são inibidores potentes do HIV-1. No entanto, os agentes atualmente disponíveis que têm sido associados com o rápido desenvolvimento de resistência e resistência cruzada dentro da classe são extensos. A etravirina é uma próxima geração de ITRNN que foi aprovada pela US-FDA em janeiro de 2009 para uso em combinação com outros anti-retrovirais, para adultos com tratamento e com cepas de HIV resistentes aos NNRTIs existentes (20) , (21) , (22). ) .
Ensaios Clínicos A
etravirina demonstrou uma actividade significativa contra as estirpes do tipo selvagem do VIH-1, bem como estirpes que são resistentes aos NNRTIs actualmente disponíveis. Além disso, o potencial do VIH-1 em desenvolver resistência à etravirina parece ser inferior ao dos NNRTIs de primeira geração.(23) . Em estudos de fase III (DUET I e II) em pacientes adultos com infecção pelo HIV-1 resistentes a NNRTI, pacientes que receberam etravirina e terapia de base obtiveram uma redução significativamente maior na carga viral e um aumento médio maior de células CD4 + conta com 24 semanas do que em pacientes que receberam placebo mais BT (21) , (23) , (24) , (25) .
Efeitos adversos A
etravirina é geralmente bem tolerada e os efeitos adversos são principalmente de gravidade leve a moderada, com incidência semelhante à do placebo (exceto erupção cutânea). Os efeitos adversos mais frequentemente relatados foram náuseas e erupção cutânea (21) , (22) , (24) ,(25) . Outros eventos adversos menos comuns da etravirina incluem dor abdominal, fadiga, neuropatia periférica, dor de cabeça e hipertensão. Casos raros de síndrome de Stevens-Johnson foram relatados com etravirina.
Interações Medicamentosas
O ajuste da dose de etravirina e / ou outras drogas é necessário enquanto co-administração com drogas que são extensivamente metabolizadas por ou que induzem / inibem o CYP3A, CYP2C9 e CYP2C19. A etravirina pode inibir o metabolismo de certos anticoagulantes (varfarina); antifúngicos (fluconazol); e benzodiazepinas (diazepam), resultando num aumento clinicamente significativo das concentrações plasmáticas e da toxicidade (21)A etravirina é um indutor do CYP3A4 e, consequentemente, pode resultar em concentrações plasmáticas alteradas dos substratos do CYP3A4, se co-administrados. Ele interage de forma diferente com diferentes IP resultando em concentrações aumentadas de alguns (amprenavir e nelfinavir), enquanto diminui as concentrações de outros (atazanavir e indinavir). As concentrações de etravirina também podem ser alteradas por diferentes IPs. A etravirina não deve, portanto, ser administrada com qualquer IP não potenciado ou com tipranavir potenciado, fosamprenavir ou atazanavir. Pode ser administrado em doses normais com darunavir potenciado e saquinavir e com precaução com lopinavir / ritonavir.
Dosagem
Está disponível em comprimidos contendo Etravirina 100 mg. A dose recomendada é de 200 mg duas vezes ao dia após as refeições.
Drogas de Oleoduto
NRTI: Apricitabine(ACT) (26) .
Actualmente, a ACT está a ser submetida a ensaios clínicos de fase III e demonstrou alguma actividade contra estirpes de VIH resistentes a outros NRTIs. A resistência à apricitabina desenvolve-se lentamente em comparação com outros NRTIs, como a lamivudina. Em um estudo de fase IIb em pacientes com HIV resistentes a drogas, o ACT mostrou uma redução maior na carga viral do que qualquer outro NRTI em desenvolvimento. Está sendo estudado como droga de segunda escolha para o tratamento da infecção pelo HIV em pacientes que falharam no tratamento com lamivudina. Tem sido bem tolerado em estudos de fase II, sendo os efeitos mais adversos leves e que incluem cefaléia, congestão nasal e mialgia. Apricitabina não induz ou inibe qualquer uma das principais isoenzimas CYP450 e, portanto, não parece ter interações significativas com drogas que são metabolizadas pela via hepática CYP.
NNRTIs: Rilpivirine (27) A
rilpivirina está sendo estudada em ensaios de Fase IIb para o tratamento da infecção pelo HIV em pacientes virgens de tratamento, bem como em pacientes com experiência no tratamento e com HIV resistente a medicamentos. É uma barreira genética altamente conhecida contra o desenvolvimento de resistência. Na fase IIa e nos estudos em curso da fase IIb, verificou-se ser tão eficaz como o efavirenz. Pode oferecer as vantagens de uma dose diária única em doentes sem terapêutica prévia, bem como de ter menos efeitos secundários. Ao contrário do efavirenz, não parece causar efeitos no sistema nervoso central, tais como ansiedade, distúrbios do sono e depressão. Nos ensaios realizados até agora, não apresentou qualquer teratogenicidade, ao contrário de outros ITRNN que são contraindicados durante a gravidez.
Inibidor de Integrase: Elvitegravir (28)
Está sendo estudado em estudos de Fase II para o tratamento da infecção pelo HIV-1 em pacientes não tratados e experientes no tratamento. Requer uma pequena dose da droga, ritonavir para aumentar sua eficácia. Tal combinação de comprimidos pode ser adequada para uma dose única diária. Verificou-se que tem um perfil de segurança favorável, sendo o efeito secundário mais comum nos estudos de fase II a cefaléia. Não houve eventos adversos graves ou descontinuações resultantes de eventos adversos ocorridos nesses estudos. Ele apresenta atividade antiviral altamente sinérgica in vitro, com a maioria dos NRTIs e IPs e não parece ter interações medicamentosas clinicamente significativas quando usado em combinação com outros antirretrovirais.
Antagonista CCR5: Vicriviroc (29)
É um novo inibidor de entrada e fusão ativo por via oral que é promissor para uso em pacientes HIV com experiência em tratamento, infectados com o vírus trópico CCR5, que é resistente à enfuvirtida e outros anti-retrovirais. Foi bem tolerado na fase II e nos estudos de fase III em curso, sendo a maioria dos efeitos adversos ligeira a moderada. Os eventos adversos mais comuns foram náusea, dor de cabeça, fadiga, faringite e dor abdominal. Pode ser adequado para uma dose diária única.
Inibidor de Maturação: Bevirimat (30)
Este inibidor de maturação de primeira classe está sendo avaliado como uma vez por dia em monoterapia para a atividade contra o HIV-1 em pacientes que são resistentes aos tratamentos disponíveis. A maturação é um estágio tardio da reprodução viral, envolvendo o processamento da proteína Gag, que é necessária para a futura infecção de células humanas. O Bevirimat visa este passo tardio na reprodução viral, resultando na liberação de partículas virais não infecciosas e na terminação da replicação viral.
Diretrizes para o tratamento do HIV: (31) , (32)
Em 2008, o departamento de Saúde e Ciências Humanas (EUA) publicou suas últimas recomendações para o tratamento da infecção por HIV em adultos:
Iniciando o tratamento: Quando começar?
A erradicação do HIV ainda não está sendo possível com os esquemas anti-retrovirais atualmente disponíveis. O principal objetivo da terapia anti-retroviral é aumentar a sobrevida livre de doença, suprimindo o máximo possível a replicação viral e pelo maior tempo possível e a preservação das funções imunológicas.
O melhor momento para iniciar a terapia anti-retroviral ainda permanece incerto e discutível. Várias autoridades enquadraram e atualizaram as diretrizes de tratamento de tempos em tempos. De acordo com as diretrizes atuais, o início do tratamento é recomendado nos seguintes casos:
1. Todos os casos de doença por HIV sintomática.
2. Em casos assintomáticos, o tratamento deve ser iniciado antes que a contagem de células CD4 diminua para <350 células / mm3.
3. Em casos sintomáticos com contagem de células CD4> 350 células / mm³, a decisão do tratamento deve ser individualizada. A prontidão do paciente para iniciar e aderir à terapia, o risco individual de interações medicamentosas, a toxicidade e o custo devem ser considerados antes de iniciar o tratamento. A seguir estão indicações para iniciar a terapia anti-retroviral, independentemente da contagem de células CD4:
a. Declínio rápido na contagem de células CD4 (> 100 / μl por ano).
b. Níveis de RNA do HIV-1 no plasma> 100.000 cópias / ml.
c. Fatores de risco para doenças cardiovasculares e outras não-AIDS e
d. Casos especiais, como gravidez, nefropatia associada ao HIV e coinfecção por hepatite B.
O que começar: opções iniciais de tratamento
A monoterapia, como foi usada inicialmente para o tratamento do HIV, não é mais recomendada, pois está associada ao rápido desenvolvimento de resistência. Com novos insights sobre a patogênese da infecção pelo HIV e a disponibilidade de vários antiretrovirais novos e potentes pertencentes a diferentes classes, uma combinação de pelo menos três ou mais drogas conhecidas como terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) é agora o tratamento inicial preferido. Verificou-se que a HAART é altamente eficaz na supressão da replicação do HIV, reduzindo a mortalidade e melhorando a sobrevivência entre os pacientes infectados pelo HIV.
De acordo com as diretrizes atuais, os pacientes que são ingênuos ao tratamento antirretroviral devem ser iniciados no esquema HAART que contenha:
• 2 NRTIs + 1 NNRTI. Ou
• 2 NRTIs + 1 IP (de preferência com reforço de ritonavir)
Conclusão
O desenvolvimento de novos antirretrovirais e os avanços no manejo da infecção pelo HIV alteraram dramaticamente a progressão da doença e melhoraram a qualidade de vida em muitos indivíduos infectados pelo HIV. No entanto, apesar dos avanços, a gestão do HIV continua a ser uma tarefa difícil, porque vários problemas como toxicidades a longo prazo de anti-retrovirais, interações medicamentosas, desenvolvimento ou resistência limitam a eficácia da HAART e representam grandes desafios no tratamento da infecção pelo HIV.Referências1.Wainberg MA, Jeang KT. 25 anos de pesquisa em HIV-1 - progresso e perspectivas. BMC Med 2008; 6:31.2.Relatório de 2008 sobre a epidemia global de AIDS2008: Disponível em: http://data.unaids.org/pub/GlobalReport/2008/JC1511_GR08_ExecutiveSummary_en.pdf.
3.Flexnor C. Agentes anti-retrovirais e tratamento da infecção pelo HIV. Em: Brunton LL, Laso JS, Parker KL, editores. Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11a ed. Nova York: McGraw-Hill; 2006. p. 1273-314.4.Safrin S. Antiviral Agents. Em: Katzung BG, editor. Farmacologia Básica e Clínica. 10 ed. Nova York: McGraw-Hill; 2007. p. 790-818.5.5. Maraviroc. AIDSinfo; 2009 [28 de julho de 2009]; Disponível em: http://aidsinfo.nih.gov/DrugsNew/DrugDetailT.aspx?MenuItem=Drugs&int_id=408&Search=Off&ClassID=0&TypeID=06.Boffito M, Abel S. Uma revisão da farmacologia clínica do maraviroc. Introdução. Br J Clin Pharmacol 2008; Apr; 65 Supl 1: 1-4.7.Gulick RM, Lalezari J, Goodrich J, Clumeck N. DeJesus E, Horban A, et al. Maraviroc para pacientes previamente tratados com infecção por R5 HIV-1. N Engl J Med 2008; 2 de outubro; 359 (14): 1429-41.8.Abel S, Russel D, Taylor-Worth RJ, Ridgway CE, Muirhead GJ. Efeitos dos inibidores do CYP3A4 na farmacocinética do maraviroc em voluntários saudáveis. Br J Clin Pharmacol 2008; Abril; 65 Suppl 1: 27-37.9.Abel S, Russell D, Whitlock LA, Ridgway CE, Nedderman AN, Walker DK. Avaliação da absorção, metabolismo e biodisponibilidade absoluta do maraviroc em indivíduos saudáveis do sexo masculino. Br J Clin Pharmacol 2008; Abril; 65 Suppl 1: 60-7.10.Chan PL, Weatherley B, McFadyen L. Uma meta-análise populacional farmacocinética de maraviroc em voluntários saudáveis e indivíduos infectados pelo HIV assintomáticos. Br J Clin Pharmacol 2008; Apr; 65 Supl 1: 76-85.11.Abel S, van der E Ryst, Rosário MC, Ridgway CE, Medhurst CG, Taylor-Worth RJ, et al. Avaliação da farmacocinética, segurança e tolerabilidade do maraviroc, um novo antagonista do CCR5, em voluntários saudáveis. Br J Clin Pharmacol 2008; Abril; 65 Suppl 1: 5-18.12.Abel S, JenkinsTM, Whitlock LA, Ridgway CE, Muirhead GJ. Efeitos dos indutores do CYP3A4 com e sem os inibidores do CYP3A4 na farmacocinética do maraviroc em voluntários saudáveis. Br J Clin Pharmacol 2008; Abril; 65 Suppl 1: 38-46.13.Abel S, Russell D, Whitlock LA, Ridgway CE, Muirhead GJ. Efeito do maraviroc na farmacocinética do midazolam, lamivudina / zidovudina e etinilestradiol / levonorgestrel em voluntários saudáveis. Br J Clin Pharmacol 2008; Abril; 65 Suppl 1: 19-26.14.Raltegravir AIDSinfo; 2009 [28 de julho de 2009]; Disponível em: http://aidsinfo.nih.gov/DrugsNew/DrugDetailT.aspx?MenuItem=Drugs&int_id=420&Search=Off&ClassID=0&TypeID=0.15.Temesgen Z, Siraj DS. Raltegravir: primeiro inibidor da integrase do HIV na classe. Ther Clin Risk Manag 2008; Abril; 4 (2): 493-500.16.16. Anker M, Corales RB. Raltegravir (MK-0518): um novo inibidor da integrase para o tratamento da infecção pelo HIV. Expert Opin Investig Drugs 2008; Jan; 17 (1): 97-103.17.Kassahun K, McIntosh I, D Cui, Hreniuk D, Merschman S, Lasseter K, et al. Metabolismo e disposição em humanos do raltegravir (MK-0518), um medicamento anti-AIDS voltado para o vírus da imunodeficiência humana 1 enzima integrase. Drug Metab Dispos 2007; Set; 35 (9): 1657-63.18.Steigbigel RT, Cooper DA, PN Kumar, Eron JE, M Schechter, Markowitz M, et al. Raltegravir com terapia de base otimizada para infecção por HIV-1 resistente. N Engl J Med 2008; 24 de julho 359 (4): 339-54.19.Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C, JM Gatell, Lazzarin A, Vittecoq D, et al. Segurança e eficácia do inibidor da integrase do VIH-1 raltegravir (MK-0518) em doentes com experiência em tratamento com vírus multirresistente: um ensaio clínico randomizado de fase II. Lancet 200; 7 de abril 14; 369 (9569): 1261-9.20.Etravirina AIDSinfo; 2009 [28 de julho de 2009]; Disponível em: http://aidsinfo.nih.gov/DrugsNew/DrugDetailT.aspx?MenuItem=Drugs&int_id=398&Search=Off&ClassID=0&TypeID=0.21.Johnson LB, Saravolatz LD. Etravirina, um inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo de próxima geração. Clin Infect Dis 2009; 15 de abril; 48 (8): 1123-8.22.Seminari E, Castagna A, Lazzarin A. Etravirine para o tratamento da infecção pelo HIV. Perito Rev Anti Infect Ther Ther 2008; Agosto; 6 (4): 427-33.23.Deeks ED, Keating GM. Etravirina Drogas 2008; 68 (16): 2357-72.24.Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, Johnson M., Katlama C, Moll A, et al. Eficácia e segurança do TMC125 (etravirina) em doentes infectados pelo VIH-1 com experiência no tratamento em DUET-2: resultados de 24 semanas de um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo. Lancet 2007; 7 de julho; 370 (9581): 39-48.25.Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, Haubrich R, Lalezari J, Mills A, et al. Eficácia e segurança do TMC125 (etravirina) em doentes infectados pelo VIH-1 com experiência no tratamento em DUET-1: resultados de 24 semanas de um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo. Lancet 2007; 7 de Jul, 370 (9581): 29-38.26.Apricitabina AIDSinfo; 2009 [28 de julho de 2009]; Disponível em: http://aidsinfo.nih.gov/DrugsNew/DrugDetailT.aspx?MenuItem=Drugs&int_id=415&Search=Off&ClassID=0&TypeID=0.
Corespondens Endereço :
Dr Tejas Satchit Kamat, Departamento de
Farmacologia, Krishna Instituto de
Ciências Médicas, Nalkpur-compra, código Str-nahrstrkpin: 415110. Móvel: 09890307995kikmel: द्र्तेजस्कमत@जीमेल.कॉम
AbstratoApesar dos progressos significativos no estudo da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) nos últimos anos, continua a ser uma das principais causas de morte em todo o mundo. O campo dos anti-retrovirais está crescendo dramaticamente. 25 drogas anti-retrovirais foram aprovadas pelo US-FDA até a data. O desenvolvimento de novos antiretrovirais alterou dramaticamente a progressão da doença e melhorou a qualidade de vida em muitos pacientes infectados pelo HIV. Nos últimos dois anos, três novos medicamentos anti-retrovirais, maraviroc (antagonista do CCR5), raltegravir (inibidor da integrase) e etravirina (um inibidor da transcriptase reversa não-nucleosídeo de segunda geração) foram aprovados pelo FDA e vários outros estão em andamento. Esta revisão discute a farmacologia dos três novos agentes anti-retrovirais.Palavras-chave
Novos antirretrovirais, maraviroc, raltegravir, etravirina, drogas em dutos
Como citar este artigo:
KAMAT TS, RATABOLI PV, PHIRKE VR, MANGRULE SA. AVANÇOS RECENTES NA TERAPIA ANTIRETROVIRAL. Jornal de Pesquisa Clínica e Diagnóstica [serial on-line] 2009 outubro [citado: 2018 29 de agosto]; 3: 1805-1812. Disponível em
http://www.jcdr.net/back_issues.asp?issn=0973-709x&year=2009&month=October&volume=3&issue=5&page=1805-1812&id=584
IntroduçãoO centro de controle e prevenção de doenças dos Estados Unidos (CDC) define Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) como qualquer indivíduo infectado pelo HIV com uma contagem de células T CD4 + <200 células / mm3, independentemente da presença de sintomas ou infecções oportunistas. A história da AIDS remonta a 1981, quando o primeiro caso foi descrito nos Estados Unidos. Em 1983-84, cientistas franceses e americanos confirmaram que o agente causador era um retrovírus, o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (1) . Hoje, 25 anos após o isolamento do HIV, mais de 33 milhões de pessoas estão infectadas e vivem com o HIV em todo o mundo. Em 2007, 2,7 milhões de pessoas foram infectadas e 2 milhões morreram de HIV no mundo (2) .A zidovudina, o primeiro anti-retroviral eficaz para o tratamento da infecção pelo HIV, foi aprovada em 1987, três anos após o isolamento do HIV (3) . O campo dos anti-retrovirais está crescendo dramaticamente. Atualmente, 25 antiretrovirais pertencentes a 5 classes diferentes foram aprovados pelo FDA e estão disponíveis para uso nos EUA (Tabela / Fig. 1) .
Opções de tratamento para o VIH:
Inibidores da Transcriptase Reversa dos Nucleosídeos (NRTIs) (3) , (4)
Estes fármacos requerem a fosforilação intracelular pelas enzimas quinases da célula hospedeira na forma activa do trifosfato, que então inibe competitivamente a enzima transcriptase reversa, inibindo assim a conversão do ARN viral em ADN proviral (transcrição reversa). Eles também são incorporados no DNA viral crescente pela transcriptase reversa e terminam o alongamento da cadeia por não terem o grupo 3-OH. A toxicidade é devida principalmente à inibição parcial da DNA polimerase humana (que é uma enzima mitocondrial) e inclui anemia, granulocitopenia, miopatia, neuropatia periférica e pancreatite. Acidose láctica, hepatomegalia e esteatose hepática, que é uma complicação rara mas potencialmente fatal associada à maioria dos NRTIs. Eles geralmente não têm interações medicamentosas clinicamente significativas, pois não são substratos para
Inibidores Não-Nucleosídeos da Transcriptase Reversa (NNRTIs) (3) , (4) Os
NNRTIs são inibidores não competitivos que se ligam diretamente à transcriptase reversa do HIV-1 e induzem uma mudança conformacional, resultando na inativação da enzima. Ao contrário dos NRTIs, eles não requerem fosforilação intracelular para sua ação. Eles induzem enzimas, bem como são substratos para as enzimas hepáticas CYP450. As interações medicamentosas farmacocinéticas são, portanto, uma consideração importante com o uso de NNRTIs.
As erupções cutâneas ocorrem frequentemente com todos os NNRTIs, mas geralmente são leves e auto-limitantes. Casos raros de síndrome de Stevens-Johnson foram relatados.
Inibidores de Protease (Pis) (3) , (4)
Os inibidores de protease inibem competitivamente a aco da enzima protease e interferem com a sua funo de clivagem, resultando na produo de partulas de vus n infecciosas, imaturas, evitando assim novos ciclos de infeco. Os efeitos colaterais mais comuns associados ao seu uso são intolerância gastrointestinal: náusea, vômito e diarréia. Dor de cabeça, tontura, formigamento facial e nos membros, dormência e erupções cutâneas também ocorrem. Lipodistrofia ou uma síndrome da redistribuição de gordura corporal que inclui obesidade abdominal, corcova de búfalo e perda de membros e face foi observada. Triglicérides aumentados e colesterol, resistência à insulina e piora do DM podem ocorrer. Todos os IPs são substratos para o CYP3A4 e diferentes IPs inibem ou induzem isoenzimas específicas do CYP numa extensão diferente. Interações medicamentosas com eles são comuns e muitas vezes são imprevisíveis.
Inibidor da Fusão: Enfuvirtida (3) , (4)
É um peptídeo sintético derivado do HIV que se liga ao envelope do HIV-1 e impede a fusão de membranas virais e celulares, bloqueando assim a entrada do vírus na célula. As reações locais no local da injeção, como dor, eritema e endurecimento no local da infecção, são os efeitos adversos mais proeminentes. Alguns pacientes desenvolvem nódulos e cistos, enquanto 4-5% dos pacientes interrompem a terapia devido a efeitos adversos. Está disponível apenas para uso parenteral.
Avanços recentes
Duas novas classes de drogas, o antagonista do CCR5 e o inibidor da integrase e um NNRTI da próxima geração, foram recentemente aprovados pelo FDA. Os medicamentos dessas classes são maraviroc, raltegravir e etravirina. Essas novas drogas são opções valiosas para uso em pacientes com cepas resistentes do HIV.
Maraviroc
Maraviroc, o primeiro agente em uma nova classe de anti-retrovirais conhecidos como inibidores de entrada, recebeu aprovação acelerada pela FDA em 6 de agosto de 2007. Está aprovado para uso em combinação com outros agentes antirretrovirais para o tratamento de HIV-HIV com tropismo para o CCR5. 1 (vírus R5), no tratamento de adultos experientes com evidência de replicação viral ou contra cepas de HIV-1 resistentes a múltiplos antirretrovirais (5). O teste de tropismo do CCR5 deve ser realizado antes de iniciar a terapia com maraviroc.
Mecanismo de ação A
entrada do HIV-1 na célula hospedeira é um passo essencial no ciclo de vida do HIV. Este processo requer a ligação do vírus a ambos, o receptor CD4 e um receptor de quimiocina que serve como um co-receptor. O HIV utiliza dois receptores de quimiocinas diferentes para a entrada, os receptores CCR5 e CXCR4. Embora a variante trópica do vírus CCR5 seja comum em infecções precoces pelo HIV, os vírus que estão adaptados para usar o receptor CXCR4 gradualmente se tornam dominantes à medida que a infecção pelo HIV progride. Maraviroc previne a infecção por HIV das células hospedeiras, ligando-se seletivamente e bloqueando o receptor de quimiocinas CCR5 (5) , (6). Como tal, a entrada do HIV-1 com tropismo CXCR4 e com tropismo duplo não é inibida pelo maraviroc.
Ensaios Clínicos
Em dois estudos clínicos de fase III que envolveram doentes com tripla classe e experiência de tratamento que sofreram insucesso nos seus regimes antirretrovirais actuais com virémia detectável com apenas estirpes virais com tropismo para o CCR5 (R5), o Maraviroc, em comparação com placebo, significativamente maior supressão do HIV-1 e maiores aumentos na contagem de células CD4 em 48 semanas quando adicionado à terapia de base otimizada (7) .A eficácia do maraviroc no tratamento de pacientes virgens e contra vírus trópicos ou misto / trópico do CXCR4 tem não foi estabelecido (5) .
Farmacocinética
O maraviroc é rapidamente absorvido por via oral e a biodisponibilidade absoluta varia de 23% a uma dose de 100 mg a 33% a uma dose de 300 mg. É aproximadamente 76% ligado às proteínas plasmáticas. O maraviroc é metabolizado principalmente pela CPY3A4 e também é um substrato da glicoproteína-P (Pgp). Não influencia significativamente a atividade das principais enzimas que metabolizam as drogas. Sua eliminação ocorre tanto nas fezes (76%) como na urina (20%), com uma meia-vida terminal de 14 a 18 horas (5) , (8) , (9) , (10) .
Efeitos adversos
É bem tolerada em doses clinicamente relevantes, com a maioria dos eventos adversos sendo leves ou moderados e inclui tosse, infecção do trato respiratório superior, febre, dor muscular e articular, distúrbios do sono, dor abdominal e tontura devido à hipotensão postural (efeito colateral limitante da dose) . Os efeitos adversos graves relatados são isquemia miocárdica e hepatite, com elevação das enzimas hepáticas (5) , (11) .
Interações medicamentosas
O maraviroc, que é um substrato do CYP3A4, assim como um substrato da glicoproteína-p (Pgp), pode necessitar de ajustes de dose quando administrado com moduladores do CYP ou Pgp. Os inibidores da CYP3A / Pgp, como cetoconazol, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir e atazanavir, aumentam as concentrações de maraviroc: pode ser necessário reduzir a dose até 50%. Os indutores do CYP3A / Pgp, como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina e efavirenze, diminuem as concentrações plasmáticas de maraviroc: duplicar a dose parece compensar a indução.5,10,12 O tipranavir / ritonavir, um inibidor da CPY3A mas indutor da Pgp, não afecta o maraviroc farmacocinética (5) . O maraviroc não tem interações clinicamente relevantes com o substrato do CYP3A4 midazolam, com os NRTIs zidovudina e lamivudina, ou com os esteróides contraceptivos orais (13) .
Dosagem
Está disponível em comprimidos revestidos de 150 e 300 mg. A dose recomendada é de 300 mg duas vezes ao dia, mas o ajuste de dose necessário quando usado com moduladores do CYP3A4 / Pgp (5) .
Raltegravir O
raltegravir é o primeiro de uma nova classe de medicamentos anti-retrovirais conhecidos como inibidores da integrase. Foi aprovado pela FDA em outubro de 2007 para uso em combinação com outros agentes antirretrovirais para tratar a infecção pelo HIV-1 em pacientes adultos com experiência comprovada de replicação viral e cepas de HIV-1 resistentes a múltiplos esquemas antirretrovirais [14, ( 15)
Mecanismo de Ação
A integrase é uma enzima essencial para a replicação do HIV-1. Catalisa a inserção do DNA do HIV-1 no DNA do genoma humano, possibilitando que a célula infectada faça novas cópias do HIV. O raltegravir inibe especificamente a etapa final de integração, que é a transferência de fita do DNA viral para o DNA da célula hospedeira, bloqueando assim a capacidade de replicação do HIV (14) , (15) , (16) , (17) .
Ensaios Clínicos
Em estudos clínicos de Fase III que incluíram pacientes com tripla classe e experiência de tratamento que apresentaram falha em seus regimes antirretrovirais atuais com viremia detectável, o raltegravir mais OBT forneceu supressão viral significativamente melhor do que a OBT sozinha nas últimas 48 semanas(18) .
Farmacocinética O
raltegravir é rapidamente absorvido por via oral. A biodisponibilidade absoluta do raltegravir é de aproximadamente 32%. O raltegravir é aproximadamente 83% ligado à proteína plasmática humana. A aparente semi-vida terminal do raltegravir é de aproximadamente 9 horas. É principalmente metabolizado via glicuronidação mediada por UGT1A1 e excretado nas fezes (51%) e na urina (32%). Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal hepática leve ou moderada ou grave (14) , (17) .
Efeitos adversos
Os dados referentes à segurança do raltegravir são obtidos principalmente dos estudos de fase 2 (estudo 004 e 005) e da fase 3 (BENCHMRK). O raltegravir foi geralmente seguro e bem tolerado e foi encontrado para ter um perfil de segurança semelhante ao do placebo em todas as doses estudadas. Não houve toxicidades relacionadas com a dose. Os efeitos adversos mais comuns relatados até o momento incluem diarréia, náusea, dor de cabeça, nasofaringite e insônia. Anormalidades laboratoriais incluem elevações leves na AST / ALT sérica e creatinina fosfoquinase (CPK). No entanto, estes são geralmente transitórios e não requerem a retirada do medicamento (14) , (15) , (19) .
Interações medicamentosas
O raltegravir não é um substrato para as enzimas do citocromo p450, nem inibe ou induz as enzimas do citocromo P450. Como tal, interações com outros antiretrovirais como IPs e NNRTIs que são metabolizados pelo sistema CYP450, são improváveis (14) . No entanto, fortes indutores / inibidores do UGT1A1 podem afetar as concentrações plasmáticas do raltegravir. Aconselha-se precaução durante o uso de raltegravir com indutores potentes de UGT1A1 como Rifampicina ou com inibidores como o atazanavir (17) .
Dosagem
Recomenda-se em uma dose de 400 mg por via oral, duas vezes ao dia. Não é necessário ajuste posológico do raltegravir quando este é co-administrado com outros antirretrovirais (14) .
Etravirina
NNRTIs são inibidores potentes do HIV-1. No entanto, os agentes atualmente disponíveis que têm sido associados com o rápido desenvolvimento de resistência e resistência cruzada dentro da classe são extensos. A etravirina é uma próxima geração de ITRNN que foi aprovada pela US-FDA em janeiro de 2009 para uso em combinação com outros anti-retrovirais, para adultos com tratamento e com cepas de HIV resistentes aos NNRTIs existentes (20) , (21) , (22). ) .
Ensaios Clínicos A
etravirina demonstrou uma actividade significativa contra as estirpes do tipo selvagem do VIH-1, bem como estirpes que são resistentes aos NNRTIs actualmente disponíveis. Além disso, o potencial do VIH-1 em desenvolver resistência à etravirina parece ser inferior ao dos NNRTIs de primeira geração.(23) . Em estudos de fase III (DUET I e II) em pacientes adultos com infecção pelo HIV-1 resistentes a NNRTI, pacientes que receberam etravirina e terapia de base obtiveram uma redução significativamente maior na carga viral e um aumento médio maior de células CD4 + conta com 24 semanas do que em pacientes que receberam placebo mais BT (21) , (23) , (24) , (25) .
Efeitos adversos A
etravirina é geralmente bem tolerada e os efeitos adversos são principalmente de gravidade leve a moderada, com incidência semelhante à do placebo (exceto erupção cutânea). Os efeitos adversos mais frequentemente relatados foram náuseas e erupção cutânea (21) , (22) , (24) ,(25) . Outros eventos adversos menos comuns da etravirina incluem dor abdominal, fadiga, neuropatia periférica, dor de cabeça e hipertensão. Casos raros de síndrome de Stevens-Johnson foram relatados com etravirina.
Interações Medicamentosas
O ajuste da dose de etravirina e / ou outras drogas é necessário enquanto co-administração com drogas que são extensivamente metabolizadas por ou que induzem / inibem o CYP3A, CYP2C9 e CYP2C19. A etravirina pode inibir o metabolismo de certos anticoagulantes (varfarina); antifúngicos (fluconazol); e benzodiazepinas (diazepam), resultando num aumento clinicamente significativo das concentrações plasmáticas e da toxicidade (21)A etravirina é um indutor do CYP3A4 e, consequentemente, pode resultar em concentrações plasmáticas alteradas dos substratos do CYP3A4, se co-administrados. Ele interage de forma diferente com diferentes IP resultando em concentrações aumentadas de alguns (amprenavir e nelfinavir), enquanto diminui as concentrações de outros (atazanavir e indinavir). As concentrações de etravirina também podem ser alteradas por diferentes IPs. A etravirina não deve, portanto, ser administrada com qualquer IP não potenciado ou com tipranavir potenciado, fosamprenavir ou atazanavir. Pode ser administrado em doses normais com darunavir potenciado e saquinavir e com precaução com lopinavir / ritonavir.
Dosagem
Está disponível em comprimidos contendo Etravirina 100 mg. A dose recomendada é de 200 mg duas vezes ao dia após as refeições.
Drogas de Oleoduto
NRTI: Apricitabine(ACT) (26) .
Actualmente, a ACT está a ser submetida a ensaios clínicos de fase III e demonstrou alguma actividade contra estirpes de VIH resistentes a outros NRTIs. A resistência à apricitabina desenvolve-se lentamente em comparação com outros NRTIs, como a lamivudina. Em um estudo de fase IIb em pacientes com HIV resistentes a drogas, o ACT mostrou uma redução maior na carga viral do que qualquer outro NRTI em desenvolvimento. Está sendo estudado como droga de segunda escolha para o tratamento da infecção pelo HIV em pacientes que falharam no tratamento com lamivudina. Tem sido bem tolerado em estudos de fase II, sendo os efeitos mais adversos leves e que incluem cefaléia, congestão nasal e mialgia. Apricitabina não induz ou inibe qualquer uma das principais isoenzimas CYP450 e, portanto, não parece ter interações significativas com drogas que são metabolizadas pela via hepática CYP.
NNRTIs: Rilpivirine (27) A
rilpivirina está sendo estudada em ensaios de Fase IIb para o tratamento da infecção pelo HIV em pacientes virgens de tratamento, bem como em pacientes com experiência no tratamento e com HIV resistente a medicamentos. É uma barreira genética altamente conhecida contra o desenvolvimento de resistência. Na fase IIa e nos estudos em curso da fase IIb, verificou-se ser tão eficaz como o efavirenz. Pode oferecer as vantagens de uma dose diária única em doentes sem terapêutica prévia, bem como de ter menos efeitos secundários. Ao contrário do efavirenz, não parece causar efeitos no sistema nervoso central, tais como ansiedade, distúrbios do sono e depressão. Nos ensaios realizados até agora, não apresentou qualquer teratogenicidade, ao contrário de outros ITRNN que são contraindicados durante a gravidez.
Inibidor de Integrase: Elvitegravir (28)
Está sendo estudado em estudos de Fase II para o tratamento da infecção pelo HIV-1 em pacientes não tratados e experientes no tratamento. Requer uma pequena dose da droga, ritonavir para aumentar sua eficácia. Tal combinação de comprimidos pode ser adequada para uma dose única diária. Verificou-se que tem um perfil de segurança favorável, sendo o efeito secundário mais comum nos estudos de fase II a cefaléia. Não houve eventos adversos graves ou descontinuações resultantes de eventos adversos ocorridos nesses estudos. Ele apresenta atividade antiviral altamente sinérgica in vitro, com a maioria dos NRTIs e IPs e não parece ter interações medicamentosas clinicamente significativas quando usado em combinação com outros antirretrovirais.
Antagonista CCR5: Vicriviroc (29)
É um novo inibidor de entrada e fusão ativo por via oral que é promissor para uso em pacientes HIV com experiência em tratamento, infectados com o vírus trópico CCR5, que é resistente à enfuvirtida e outros anti-retrovirais. Foi bem tolerado na fase II e nos estudos de fase III em curso, sendo a maioria dos efeitos adversos ligeira a moderada. Os eventos adversos mais comuns foram náusea, dor de cabeça, fadiga, faringite e dor abdominal. Pode ser adequado para uma dose diária única.
Inibidor de Maturação: Bevirimat (30)
Este inibidor de maturação de primeira classe está sendo avaliado como uma vez por dia em monoterapia para a atividade contra o HIV-1 em pacientes que são resistentes aos tratamentos disponíveis. A maturação é um estágio tardio da reprodução viral, envolvendo o processamento da proteína Gag, que é necessária para a futura infecção de células humanas. O Bevirimat visa este passo tardio na reprodução viral, resultando na liberação de partículas virais não infecciosas e na terminação da replicação viral.
Diretrizes para o tratamento do HIV: (31) , (32)
Em 2008, o departamento de Saúde e Ciências Humanas (EUA) publicou suas últimas recomendações para o tratamento da infecção por HIV em adultos:
Iniciando o tratamento: Quando começar?
A erradicação do HIV ainda não está sendo possível com os esquemas anti-retrovirais atualmente disponíveis. O principal objetivo da terapia anti-retroviral é aumentar a sobrevida livre de doença, suprimindo o máximo possível a replicação viral e pelo maior tempo possível e a preservação das funções imunológicas.
O melhor momento para iniciar a terapia anti-retroviral ainda permanece incerto e discutível. Várias autoridades enquadraram e atualizaram as diretrizes de tratamento de tempos em tempos. De acordo com as diretrizes atuais, o início do tratamento é recomendado nos seguintes casos:
1. Todos os casos de doença por HIV sintomática.
2. Em casos assintomáticos, o tratamento deve ser iniciado antes que a contagem de células CD4 diminua para <350 células / mm3.
3. Em casos sintomáticos com contagem de células CD4> 350 células / mm³, a decisão do tratamento deve ser individualizada. A prontidão do paciente para iniciar e aderir à terapia, o risco individual de interações medicamentosas, a toxicidade e o custo devem ser considerados antes de iniciar o tratamento. A seguir estão indicações para iniciar a terapia anti-retroviral, independentemente da contagem de células CD4:
a. Declínio rápido na contagem de células CD4 (> 100 / μl por ano).
b. Níveis de RNA do HIV-1 no plasma> 100.000 cópias / ml.
c. Fatores de risco para doenças cardiovasculares e outras não-AIDS e
d. Casos especiais, como gravidez, nefropatia associada ao HIV e coinfecção por hepatite B.
O que começar: opções iniciais de tratamento
A monoterapia, como foi usada inicialmente para o tratamento do HIV, não é mais recomendada, pois está associada ao rápido desenvolvimento de resistência. Com novos insights sobre a patogênese da infecção pelo HIV e a disponibilidade de vários antiretrovirais novos e potentes pertencentes a diferentes classes, uma combinação de pelo menos três ou mais drogas conhecidas como terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) é agora o tratamento inicial preferido. Verificou-se que a HAART é altamente eficaz na supressão da replicação do HIV, reduzindo a mortalidade e melhorando a sobrevivência entre os pacientes infectados pelo HIV.
De acordo com as diretrizes atuais, os pacientes que são ingênuos ao tratamento antirretroviral devem ser iniciados no esquema HAART que contenha:
• 2 NRTIs + 1 NNRTI. Ou
• 2 NRTIs + 1 IP (de preferência com reforço de ritonavir)
Conclusão
O desenvolvimento de novos antirretrovirais e os avanços no manejo da infecção pelo HIV alteraram dramaticamente a progressão da doença e melhoraram a qualidade de vida em muitos indivíduos infectados pelo HIV. No entanto, apesar dos avanços, a gestão do HIV continua a ser uma tarefa difícil, porque vários problemas como toxicidades a longo prazo de anti-retrovirais, interações medicamentosas, desenvolvimento ou resistência limitam a eficácia da HAART e representam grandes desafios no tratamento da infecção pelo HIV.Referências1.Wainberg MA, Jeang KT. 25 anos de pesquisa em HIV-1 - progresso e perspectivas. BMC Med 2008; 6:31.2.Relatório de 2008 sobre a epidemia global de AIDS2008: Disponível em: http://data.unaids.org/pub/GlobalReport/2008/JC1511_GR08_ExecutiveSummary_en.pdf.3.Flexnor C. Agentes anti-retrovirais e tratamento da infecção pelo HIV. Em: Brunton LL, Laso JS, Parker KL, editores. Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11a ed. Nova York: McGraw-Hill; 2006. p. 1273-314.4.Safrin S. Antiviral Agents. Em: Katzung BG, editor. Farmacologia Básica e Clínica. 10 ed. Nova York: McGraw-Hill; 2007. p. 790-818.5.5. Maraviroc. AIDSinfo; 2009 [28 de julho de 2009]; Disponível em: http://aidsinfo.nih.gov/DrugsNew/DrugDetailT.aspx?MenuItem=Drugs&int_id=408&Search=Off&ClassID=0&TypeID=06.Boffito M, Abel S. Uma revisão da farmacologia clínica do maraviroc. Introdução. Br J Clin Pharmacol 2008; Apr; 65 Supl 1: 1-4.7.Gulick RM, Lalezari J, Goodrich J, Clumeck N. DeJesus E, Horban A, et al. Maraviroc para pacientes previamente tratados com infecção por R5 HIV-1. N Engl J Med 2008; 2 de outubro; 359 (14): 1429-41.8.Abel S, Russel D, Taylor-Worth RJ, Ridgway CE, Muirhead GJ. Efeitos dos inibidores do CYP3A4 na farmacocinética do maraviroc em voluntários saudáveis. Br J Clin Pharmacol 2008; Abril; 65 Suppl 1: 27-37.9.Abel S, Russell D, Whitlock LA, Ridgway CE, Nedderman AN, Walker DK. Avaliação da absorção, metabolismo e biodisponibilidade absoluta do maraviroc em indivíduos saudáveis do sexo masculino. Br J Clin Pharmacol 2008; Abril; 65 Suppl 1: 60-7.10.Chan PL, Weatherley B, McFadyen L. Uma meta-análise populacional farmacocinética de maraviroc em voluntários saudáveis e indivíduos infectados pelo HIV assintomáticos. Br J Clin Pharmacol 2008; Apr; 65 Supl 1: 76-85.11.Abel S, van der E Ryst, Rosário MC, Ridgway CE, Medhurst CG, Taylor-Worth RJ, et al. Avaliação da farmacocinética, segurança e tolerabilidade do maraviroc, um novo antagonista do CCR5, em voluntários saudáveis. Br J Clin Pharmacol 2008; Abril; 65 Suppl 1: 5-18.12.Abel S, JenkinsTM, Whitlock LA, Ridgway CE, Muirhead GJ. Efeitos dos indutores do CYP3A4 com e sem os inibidores do CYP3A4 na farmacocinética do maraviroc em voluntários saudáveis. Br J Clin Pharmacol 2008; Abril; 65 Suppl 1: 38-46.13.Abel S, Russell D, Whitlock LA, Ridgway CE, Muirhead GJ. Efeito do maraviroc na farmacocinética do midazolam, lamivudina / zidovudina e etinilestradiol / levonorgestrel em voluntários saudáveis. Br J Clin Pharmacol 2008; Abril; 65 Suppl 1: 19-26.14.Raltegravir AIDSinfo; 2009 [28 de julho de 2009]; Disponível em: http://aidsinfo.nih.gov/DrugsNew/DrugDetailT.aspx?MenuItem=Drugs&int_id=420&Search=Off&ClassID=0&TypeID=0.15.Temesgen Z, Siraj DS. Raltegravir: primeiro inibidor da integrase do HIV na classe. Ther Clin Risk Manag 2008; Abril; 4 (2): 493-500.16.16. Anker M, Corales RB. Raltegravir (MK-0518): um novo inibidor da integrase para o tratamento da infecção pelo HIV. Expert Opin Investig Drugs 2008; Jan; 17 (1): 97-103.17.Kassahun K, McIntosh I, D Cui, Hreniuk D, Merschman S, Lasseter K, et al. Metabolismo e disposição em humanos do raltegravir (MK-0518), um medicamento anti-AIDS voltado para o vírus da imunodeficiência humana 1 enzima integrase. Drug Metab Dispos 2007; Set; 35 (9): 1657-63.18.Steigbigel RT, Cooper DA, PN Kumar, Eron JE, M Schechter, Markowitz M, et al. Raltegravir com terapia de base otimizada para infecção por HIV-1 resistente. N Engl J Med 2008; 24 de julho 359 (4): 339-54.19.Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C, JM Gatell, Lazzarin A, Vittecoq D, et al. Segurança e eficácia do inibidor da integrase do VIH-1 raltegravir (MK-0518) em doentes com experiência em tratamento com vírus multirresistente: um ensaio clínico randomizado de fase II. Lancet 200; 7 de abril 14; 369 (9569): 1261-9.20.Etravirina AIDSinfo; 2009 [28 de julho de 2009]; Disponível em: http://aidsinfo.nih.gov/DrugsNew/DrugDetailT.aspx?MenuItem=Drugs&int_id=398&Search=Off&ClassID=0&TypeID=0.21.Johnson LB, Saravolatz LD. Etravirina, um inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo de próxima geração. Clin Infect Dis 2009; 15 de abril; 48 (8): 1123-8.22.Seminari E, Castagna A, Lazzarin A. Etravirine para o tratamento da infecção pelo HIV. Perito Rev Anti Infect Ther Ther 2008; Agosto; 6 (4): 427-33.23.Deeks ED, Keating GM. Etravirina Drogas 2008; 68 (16): 2357-72.24.Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, Johnson M., Katlama C, Moll A, et al. Eficácia e segurança do TMC125 (etravirina) em doentes infectados pelo VIH-1 com experiência no tratamento em DUET-2: resultados de 24 semanas de um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo. Lancet 2007; 7 de julho; 370 (9581): 39-48.25.Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, Haubrich R, Lalezari J, Mills A, et al. Eficácia e segurança do TMC125 (etravirina) em doentes infectados pelo VIH-1 com experiência no tratamento em DUET-1: resultados de 24 semanas de um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo. Lancet 2007; 7 de Jul, 370 (9581): 29-38.26.Apricitabina AIDSinfo; 2009 [28 de julho de 2009]; Disponível em: http://aidsinfo.nih.gov/DrugsNew/DrugDetailT.aspx?MenuItem=Drugs&int_id=415&Search=Off&ClassID=0&TypeID=0.
