Drogas Macromoleculares: Estratégia Inovadora na Distribuição de Drogas Específicas Alvo
Abstrato
Os fármacos macromoleculares são fármacos conjugados com polímero, micelas poliméricas, fármacos lipossómicos ou formulações de depósito em fase sólida de vários agentes. Os fármacos macromoleculares podem ter como alvo tumores sólidos selectivos, explorando anormalidades da vasculatura tumoral, nomeadamente, hipervascularização; arquitetura vascular aberrante; extensa produção de fatores de permeabilidade vascular estimulando o extravasamento dentro dos tecidos tumorais; e falta de drenagem linfática. Os dextranos são polissacarídeos macromoleculares carentes desprovidos de propriedades de transporte seletivas e podem servir como um dos carreadores candidatos mais promissores para uma ampla variedade de agentes terapêuticos como hormônios (oxitocina e vasopressina), ferro, metotraxato, etc. Segmentação óssea por conjugação de drogas com bisfosfatos mostrou-se promissor no aumento de seus efeitos nos ossos e na redução de reações adversas a medicamentos.Palavras-chavefármacos conjugados com polímeros, Dextrans, estradiol conjugado com tetraciclina, bisfosfatos.
Como citar este artigo:
SHARMA R, SHARMA CL. MEDICAMENTOS MACROMOLECULARES: NOVAS ESTRATÉGIAS NA ENTREGA ESPECÍFICA PARA MEDICAMENTOS. Jornal de Pesquisa Clínica e Diagnóstica [serial on-line] 2008 agosto [citado: 2018 28 de agosto]; 2: 1020-1023. Disponível em
http://www.jcdr.net/back_issues.asp?issn=0973-709x&year=2008&month=August&volume=2&issue=4&page=1020-1023&id=283
IntroduçãoAs drogas macromoleculares são drogas conjugadas com polímeros, micelas poliméricas, drogas lipossômicas ou formulações de depósito em fase sólida de vários agentes (1) . Polímeros candidatos a uso terapêutico devem ser desprovidos de antigenicidade, imuno- genicidade, atividade hemolítica, pró-coagulante ou citotóxica. Os fármacos macromoleculares devem ser neutros ou levemente negativamente carregados, uma vez que as superfícies luminais dos vasos sanguíneos são carregadas negativamente (1). Os fmacos polimicos podem ser produzidos atrav de ligao covalente de fmacos a um transportador polimico; enquanto que o aprisionamento micelar de um fármaco pode ser conseguido por ligações covalentes ou não covalentes. Amida, éster, hidrazida, azida, imina, tioéter, uretano etc. são várias ligações químicas usadas para preparar drogas macromoleculares. Os fármacos poliméricos têm a vantagem de ter uma longa actividade t contra as células MDR (multirresistente) e uma elevada retenção nas células tumorais. (1)Medicamentos com peso inferior a 40 kDa, a menos que ligados à proteína plasmática, são eliminados rapidamente na urina, enquanto os medicamentos que pesam mais de 40 kDa geralmente têm t ½ longo. No entanto, o acúmulo de drogas deve ser mantido em mente se usado por longos períodos. Além disso, drogas> 40 KDa são tomadas no interior da célula por endocitose, transportadas para os lisossomos e o componente ativo é liberado por enzimas proteolíticas em pH baixo. (1) Assim, estas macromoléculas neutralizam o sistema de efluxo dependente da glicoproteína-P da MDR. Vasos tumorais recém-formados são anormais na forma e na arquitetura da dinâmica do transporte de fluidos (especialmente os tecidos tumorais não possuem drenagem linfática efetiva), o que resulta em maior permeabilidade e retenções de macromoléculas e lipídios nas células tumorais.
Macromoléculas como drogas anticâncer
(2) , (3)A falta de seletividade do tumor é a principal limitação inerente à maioria dos agentes quimioterápicos anticancerígenos convencionais. Drogas macromoleculares podem ter como alvo tumores sólidos seletivamente, explorando anormalidades da vasculatura tumoral, a saber, hipervascularização; arquitetura vascular aberrante; extensa produção de fatores de permeabilidade vascular estimulando o extravasamento dentro dos tecidos tumorais; e falta de drenagem linfática. grande tamanho molecular, fármacos anti-cancerígenos macromolecular nanométricos administrados por via intravenosa, escapar depuração renal, não pode penetrar as junções apertadas endoteliais dos vasos sanguíneos normais, e podem extravasar na vasculatura tumoral e ficam presos na vizinhança do tumor. Devido à falta de drenagem linfática eficiente em tumores sólidos, haverá uma concentração aumentada do fármaco no tumor, do que no plasma. EPR (maior permeabilidade e efeito de retenção) baseado no fornecimento de drogas anticâncer seletivas acelerou o desenvolvimento de vários conjugados de polímeros e micelas poliméricas, bem como nanopartículas multifuncionais para quimioterapia de câncer direcionada. A eficicia aumentada da distribuio de fmaco ao tumor, especialmente de fmacos macromoleculares, possel aumentando o efeito de EPR com o uso de diversos mediadores de permeabilidade vascular ou potenciadores. A supressão do efeito EPR pelo uso de inibidores apropriados, como o antagonista de bradiquinina HOE 140, inibidores de protease ou inibidores de NOS, também pode ser possível. O líquido pleural no câncer de pulmão e no líquido ascítico na carcinomatose abdominal pode ser controlado,
Algumas das macromoléculas que apresentam promessas na terapêutica clínica são as seguintes:
Estireno Ácido Maleico Neocarzinostatina (1)É um antibiótico antitumoral proteináceo produzido por streptomyces carzinostaticus. Atua inibindo a síntese de DNA através da cisão direta da fita de DNA e da geração de superóxido via uma redutase do citocromo p450. Tem t ½ prolongado (10-20 vezes mais do que o da neocarzinostatina), com alta eficiência de direcionamento. É dividido em neurozinoestimina e polímero de ácido maleico estireno (SMA) por proteólise, e o polímero MA livre é eliminado (mais através da bílis e menos através do rim). A sua eficácia contra o carcinoma hepatocelular primário e tumor sólido foi relatada após administração intra-arterial. Mostra uma afinidade de ligação 10-28 vezes maior às células tumorais do que a neocarzinostatina e pode ser administrada oralmente. Além disso, reduziu a imunogenicidade e a alta capacidade de ligação à albumina no plasma.
Peginterferon Alfa (1)O interferon apha, beta e gama são usados como agentes antitumorais no câncer de células renais, sarcoma de kaposi ou leucemia, e no manejo do HCV (vírus da hepatite c). Sendo de tamanho menor, possuem plasma curto ½ (8 horas). Peguilado (PEGilação é o processo de ligação covalente de cadeias poliméricas de poli (etileno glicol) a outras versões de moléculas) de IFN 2-2a e IFN -2b são desenvolvidos com protótipos tendo moléculas de polietileno glicol (PEG) de 5 KDa e 12 KDa por molécula de interferon, respectivamente. Melhoria adicional é feita conjugando IFN - -2a com a porção PEG de 40 KDa. O PEG-IFN--2a (subcutâneo) produz penetração mais lenta e entrega ao sangue circulante e diminuiu a depuração sistêmica a 1/10 da proteína nativa. 2 ', 5' oligoadenilato sintetase, uma resposta antiviral enzimática atinge o seu nível máximo às 48 horas. e permanece num planalto durante mais de 1 semana após as administrações de PEG-IFN-2a, em comparação com o nível máximo às 24 horas após a administração de IFN-2a. Além disso, o PEG IFN -2a (40 KDa) apresenta melhor perfil de tolerabilidade que o IFN -2a e está associado a um perfil de segurança melhor do que o IFN ‐ 2a + ribavirina (anemia associada à terapia com rebavirina), com melhores resultados no VHC infecção.
Doxorrubicina lipossómica peguilada
(1) Os lipossomas são revestidos com PEG para conferir um carácter furtivo, resultando numa absorção diminuída pelo sistema reticuloendotelial e, consequentemente, por um plasma t ½ mais longo. A FDA já aprovou a doxorrubicina lipossomal peguilada para o tratamento do sarcoma de kaposi relacionado à AIDS. Em um estudo de fase II, foi demonstrado que a doxorrubicina lipossômica peguilada com mesotelioma é eficaz, com toxicidade modesta. A doxorrubicina encapsulada em imunoglobosoma PEG (MCC-465), em que o PEG marcado com o fragmento F (ab) 2 do anticorpo humano IgG contra o caranoma gtrico, encontra-se actualmente sob investigao clica para o tratamento do cancro do estago.
Adenosina Desaminase PEGilada
(1)PEGF-conjugatedADA (adenosina desaminase), tem um humano t ½ de 48-72 horas, e sua administração semanal em uma dose de 15 U / kg reduz significativamente os níveis de adenosina nos eritrócitos e resulta em restauração completa da função linfocitária. A ADA foi aprovada pela US FDA em 1990 para uso na deficiência de adenosina desaminase conjugada.
Pegaspargase
(1) Reações alérgicas graves e pancreatite são relatadas com o uso de L-aspargina de E. Coli e do fitopatógeno Erwinia. A conjugação de PEG a E coli L-asparaginase resulta na redução da toxicidade e no prolongamento do t ½ no plasma.
Dextran conjugates como medicamentos macromoleculares
(4)Os dextranos são transportadores macromoleculares de polissacarídeos desprovidos de propriedades de transporte seletivas, e podem servir como um dos candidatos mais promissores para uma ampla variedade de agentes terapêuticos devido às suas excelentes propriedades físico-químicas e aceitação fisiológica. Dextranos de diferentes composições químicas são sintetizados por um grande número de bactérias confinadas às famílias Lactobacillaceae, Streptobacterium dextranicum e Leuconostoc mesenteroids. O produto da síntese microbiológica é chamado de 'nativo-dextrano'. Dextranos clínicos são obtidos a partir de dextranos nativos de alto peso molecular após sua despolimerização parcial por hidrólise ácida e fracionamento. Os conjugados de dextrano podem ser irreversivelmente ligados ou reversivelmente ligados. Conjugados irreversíveis de dextran têm sido empregados extensivamente em medicina experimental, e encontrar amplas aplicações no campo da biotecnologia e áreas afins. Enzimas importantes que foram ligadas ao dextrano são a-amilase, arginase, asparaginase, carboxipeptidase, catalase, β-galactosidase, hialuronidase, NAD +, estreptoquinase, papaína e a-quimotripsina. Vários hormônios, como a ocitocina e a vasopressina, foram ligados ao dextrano, de modo a aumentar a sua solubilidade em água, juntamente com a retenção de sua atividade. Foi notificada captação linfática aumentada de bleomicina, eficiência terapêutica melhorada de isometamídio e nefrotoxicidade reduzida de gentamicina, quando estes fármacos foram administrados na forma de complexos de sulfato de dextrano. O ferro-dextrano parenteral tem sido utilizado para a rápida regeneração da massa de eritrócitos na anemia e em pacientes intolerantes às formas orais de ferro. Os antimoniais pentavalentes são rapidamente excretados na urina e têm curta duração de ação. Então, ele foi complexado com o dextrano, que após a injeção intramuscular, é lentamente absorvido a partir do local da injeção e, portanto, níveis sangüíneos suficientes são mantidos para suprimir a infecção por Leishmania donavani de forma eficaz. O dextrano pode ser ligado à droga para formar uma pró-droga por várias técnicas, tais como ligação directa, a ligação através do braço espaçador intercalada, a utilização do ligando e modulador tecido específico ligando do receptor, por exemplo, metotrexato (MTX) conjugados -dextrano, éster de ácido dextrano-nalidíxico (cólon pró-fármaco específico). e, portanto, níveis sangüíneos suficientes são mantidos para suprimir a infecção por Leishmania donavani efetivamente. O dextrano pode ser ligado à droga para formar uma pró-droga por várias técnicas, tais como ligação directa, a ligação através do braço espaçador intercalada, a utilização do ligando e modulador tecido específico ligando do receptor, por exemplo, metotrexato (MTX) conjugados -dextrano, éster de ácido dextrano-nalidíxico (cólon pró-fármaco específico). e, portanto, níveis sangüíneos suficientes são mantidos para suprimir a infecção por Leishmania donavani efetivamente. O dextrano pode ser ligado à droga para formar uma pró-droga por várias técnicas, tais como ligação directa, a ligação através do braço espaçador intercalada, a utilização do ligando e modulador tecido específico ligando do receptor, por exemplo, metotrexato (MTX) conjugados -dextrano, éster de ácido dextrano-nalidíxico (cólon pró-fármaco específico).
Conjugados de Bisfosonatos
(5) Os bisfosfonatos são compostos sintéticos estruturalmente relacionados ao pirofosfato, um regulador endógeno da homeostase do cálcio. Por causa da porção de PCP em sua estrutura química, tem alta afinidade por cristais de cálcio, alta entrega específica para o osso e alta solubilidade em água com o rim como a principal via de eliminação. Além disso, ao contrário da ligação POP do pirofosfato, a ligação PCP nos bisfosfatos é resistente à hidrólise química e enzimática. Assim, após a ligação ao osso, os bisfosfatos permanecem lá por um longo período, com ½ de vários meses. A segmentação óssea por conjugação de drogas com bisfosfatos mostrou-se promissora no aumento de seus efeitos nos ossos e na redução de reações adversas a medicamentos.
O estradiol conjugado com tetraciclina e o estradiol conjugado com oligopeptídeo são os outros novos transportadores de fármacos específicos de osso, que são oligopeptídeos com alta afinidade por cristais de hidroxiapatita. (5) O estradiol conjugado com o peptídeo ácido hexa-L-aspártico e E2- (L-ASP) após um tratamento uma vez por semana, mostrou uma eficácia semelhante ao tratamento com estradiol a cada 3 dias, com menos efeitos colaterais. (5)Tem vantagem sobre os conjugados de bisfosfonatos, pois não há formação de colóides ou precipitados, com metais endógenos. O beta-emissor de radiofármacos 153Sm é acoplado à parte fosfonato do EDTMP (ácido etilenodiamina-tetrametil-leno fosfônico) na proporção de 1: 1, com alta afinidade aos minerais ósseos e músculos esqueléticos, e tem alto acúmulo nas regiões metastáticas (4 vezes mais que tecido normal) .5 153Sm é também um emissor gama, tendo, portanto, vantagens de imagens médicas para delinear a progressão de metástases ósseas. O fator de crescimento de fibroblastos I, as proteínas morfogenéticas ósseas e o fator transformador de crescimento B também estão sendo investigados como potenciais agentes para a liberação óssea específica, em conjugação com os bisfosfonatos na osteoporose.
Drogas macromoleculares contra o vírus da imunodeficiência humana Tipo1 (HIV-1)
(6)drogas macromoleculares contra o vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), incluindo oligonucleidos anti-sentido, ribozimas, engodos de ARN e proteínas mutantes transdominantes, pode ser capaz de interferir com um relativamente grande número de alvos virais, diminuindo assim a probabilidade do surgimento de droga estirpes resistentes. Além disso, é relativamente fácil alterar a sequência de alguns dos medicamentos macromoleculares para combater os vírus emergentes resistentes aos medicamentos. A entrega de oligonucleidos anti-sentido e ribozimas a culas infectadas ou potencialmente infecciosas para o HIV-1 atrav de lipossomas dirigidos a anticorpos, certas formulaes lipicas catiicas e lipossomas senseis ao pH, resultam em actividade anti-HIV-1 significativa. A entrega de genes terapêuticos é outra forma de droga macromolecular. Vírus da leucemia murina de Moloney- (MoMuLV), vírus adeno-associado (AAV) -,
Alvos potenciais para a produção de moléculas conjugadas são prostaglandina E2, estradiol e agentes estrogênicos sintéticos para osteoporose, AINEs para osteoartrite, fluoroquinolonas para infecções crônicas e cisplatina, melfalano, metotrexato e radiofármacos para cânceres (5) . Os fármacos macromoleculares podem revelar-se um novo modo de administração do fármaco no local alvo, evitando efeitos secundários com duração de acção prolongada e menor potencial para resistência aos fármacos.
Referências
1.Greish K, Fang J, T Inutsuka, Nagamitsu A e Maeda H. Macro molecular vantagens terapêuticas e perspectivas, com especial ênfase na segmentação de tumores sólidos. Clin Pharmacokinet 2003; 42 (13): 1089-105.2.Greish K. Melhor permeabilidade e retenção de drogas macromoleculares em tumores sólidos: uma porta real para nanomedicamentos anti-câncer. J Drug Target. 2007 ago-set; 15 (7-8): 457-64.3.Fang J, Sawa T, Maeda H. Fatores e mecanismo de efeito "EPR" e os efeitos antitumorais aumentados de drogas macromoleculares inclusive SMANCS. Adv Exp Med Biol. 2003; 519: 29-49.4.Dhaneshwar SS, Kandpal M, Gairola N, Kadam SS. Dextran: Um promissor veículo macromolecular. Indian J Pharm Sci 2006; 68: 705-14.5.Hirabayashi H e Fujisaki J. Bone sistemas específicos de administração de medicamentos: abordagens via modificação química de agentes que buscam ossos. Clin Pharmacokinet 2003; 42 (15): 1319-30.6.Konopka K, de Lima MCP, Simões S, Ji Rossi, Düzgünes N. Entrega de novos medicamentos macromoleculares contra o HIV-1. Opinião de Especialistas sobre Terapia Biológica. 2001; 1 (6): 949-70.
Os fármacos macromoleculares são fármacos conjugados com polímero, micelas poliméricas, fármacos lipossómicos ou formulações de depósito em fase sólida de vários agentes. Os fármacos macromoleculares podem ter como alvo tumores sólidos selectivos, explorando anormalidades da vasculatura tumoral, nomeadamente, hipervascularização; arquitetura vascular aberrante; extensa produção de fatores de permeabilidade vascular estimulando o extravasamento dentro dos tecidos tumorais; e falta de drenagem linfática. Os dextranos são polissacarídeos macromoleculares carentes desprovidos de propriedades de transporte seletivas e podem servir como um dos carreadores candidatos mais promissores para uma ampla variedade de agentes terapêuticos como hormônios (oxitocina e vasopressina), ferro, metotraxato, etc. Segmentação óssea por conjugação de drogas com bisfosfatos mostrou-se promissor no aumento de seus efeitos nos ossos e na redução de reações adversas a medicamentos.Palavras-chavefármacos conjugados com polímeros, Dextrans, estradiol conjugado com tetraciclina, bisfosfatos.Como citar este artigo:
SHARMA R, SHARMA CL. MEDICAMENTOS MACROMOLECULARES: NOVAS ESTRATÉGIAS NA ENTREGA ESPECÍFICA PARA MEDICAMENTOS. Jornal de Pesquisa Clínica e Diagnóstica [serial on-line] 2008 agosto [citado: 2018 28 de agosto]; 2: 1020-1023. Disponível em
http://www.jcdr.net/back_issues.asp?issn=0973-709x&year=2008&month=August&volume=2&issue=4&page=1020-1023&id=283
IntroduçãoAs drogas macromoleculares são drogas conjugadas com polímeros, micelas poliméricas, drogas lipossômicas ou formulações de depósito em fase sólida de vários agentes (1) . Polímeros candidatos a uso terapêutico devem ser desprovidos de antigenicidade, imuno- genicidade, atividade hemolítica, pró-coagulante ou citotóxica. Os fármacos macromoleculares devem ser neutros ou levemente negativamente carregados, uma vez que as superfícies luminais dos vasos sanguíneos são carregadas negativamente (1). Os fmacos polimicos podem ser produzidos atrav de ligao covalente de fmacos a um transportador polimico; enquanto que o aprisionamento micelar de um fármaco pode ser conseguido por ligações covalentes ou não covalentes. Amida, éster, hidrazida, azida, imina, tioéter, uretano etc. são várias ligações químicas usadas para preparar drogas macromoleculares. Os fármacos poliméricos têm a vantagem de ter uma longa actividade t contra as células MDR (multirresistente) e uma elevada retenção nas células tumorais. (1)Medicamentos com peso inferior a 40 kDa, a menos que ligados à proteína plasmática, são eliminados rapidamente na urina, enquanto os medicamentos que pesam mais de 40 kDa geralmente têm t ½ longo. No entanto, o acúmulo de drogas deve ser mantido em mente se usado por longos períodos. Além disso, drogas> 40 KDa são tomadas no interior da célula por endocitose, transportadas para os lisossomos e o componente ativo é liberado por enzimas proteolíticas em pH baixo. (1) Assim, estas macromoléculas neutralizam o sistema de efluxo dependente da glicoproteína-P da MDR. Vasos tumorais recém-formados são anormais na forma e na arquitetura da dinâmica do transporte de fluidos (especialmente os tecidos tumorais não possuem drenagem linfática efetiva), o que resulta em maior permeabilidade e retenções de macromoléculas e lipídios nas células tumorais.Macromoléculas como drogas anticâncer
(2) , (3)A falta de seletividade do tumor é a principal limitação inerente à maioria dos agentes quimioterápicos anticancerígenos convencionais. Drogas macromoleculares podem ter como alvo tumores sólidos seletivamente, explorando anormalidades da vasculatura tumoral, a saber, hipervascularização; arquitetura vascular aberrante; extensa produção de fatores de permeabilidade vascular estimulando o extravasamento dentro dos tecidos tumorais; e falta de drenagem linfática. grande tamanho molecular, fármacos anti-cancerígenos macromolecular nanométricos administrados por via intravenosa, escapar depuração renal, não pode penetrar as junções apertadas endoteliais dos vasos sanguíneos normais, e podem extravasar na vasculatura tumoral e ficam presos na vizinhança do tumor. Devido à falta de drenagem linfática eficiente em tumores sólidos, haverá uma concentração aumentada do fármaco no tumor, do que no plasma. EPR (maior permeabilidade e efeito de retenção) baseado no fornecimento de drogas anticâncer seletivas acelerou o desenvolvimento de vários conjugados de polímeros e micelas poliméricas, bem como nanopartículas multifuncionais para quimioterapia de câncer direcionada. A eficicia aumentada da distribuio de fmaco ao tumor, especialmente de fmacos macromoleculares, possel aumentando o efeito de EPR com o uso de diversos mediadores de permeabilidade vascular ou potenciadores. A supressão do efeito EPR pelo uso de inibidores apropriados, como o antagonista de bradiquinina HOE 140, inibidores de protease ou inibidores de NOS, também pode ser possível. O líquido pleural no câncer de pulmão e no líquido ascítico na carcinomatose abdominal pode ser controlado,
Algumas das macromoléculas que apresentam promessas na terapêutica clínica são as seguintes:
Estireno Ácido Maleico Neocarzinostatina (1)É um antibiótico antitumoral proteináceo produzido por streptomyces carzinostaticus. Atua inibindo a síntese de DNA através da cisão direta da fita de DNA e da geração de superóxido via uma redutase do citocromo p450. Tem t ½ prolongado (10-20 vezes mais do que o da neocarzinostatina), com alta eficiência de direcionamento. É dividido em neurozinoestimina e polímero de ácido maleico estireno (SMA) por proteólise, e o polímero MA livre é eliminado (mais através da bílis e menos através do rim). A sua eficácia contra o carcinoma hepatocelular primário e tumor sólido foi relatada após administração intra-arterial. Mostra uma afinidade de ligação 10-28 vezes maior às células tumorais do que a neocarzinostatina e pode ser administrada oralmente. Além disso, reduziu a imunogenicidade e a alta capacidade de ligação à albumina no plasma.
Peginterferon Alfa (1)O interferon apha, beta e gama são usados como agentes antitumorais no câncer de células renais, sarcoma de kaposi ou leucemia, e no manejo do HCV (vírus da hepatite c). Sendo de tamanho menor, possuem plasma curto ½ (8 horas). Peguilado (PEGilação é o processo de ligação covalente de cadeias poliméricas de poli (etileno glicol) a outras versões de moléculas) de IFN 2-2a e IFN -2b são desenvolvidos com protótipos tendo moléculas de polietileno glicol (PEG) de 5 KDa e 12 KDa por molécula de interferon, respectivamente. Melhoria adicional é feita conjugando IFN - -2a com a porção PEG de 40 KDa. O PEG-IFN--2a (subcutâneo) produz penetração mais lenta e entrega ao sangue circulante e diminuiu a depuração sistêmica a 1/10 da proteína nativa. 2 ', 5' oligoadenilato sintetase, uma resposta antiviral enzimática atinge o seu nível máximo às 48 horas. e permanece num planalto durante mais de 1 semana após as administrações de PEG-IFN-2a, em comparação com o nível máximo às 24 horas após a administração de IFN-2a. Além disso, o PEG IFN -2a (40 KDa) apresenta melhor perfil de tolerabilidade que o IFN -2a e está associado a um perfil de segurança melhor do que o IFN ‐ 2a + ribavirina (anemia associada à terapia com rebavirina), com melhores resultados no VHC infecção.
Doxorrubicina lipossómica peguilada
(1) Os lipossomas são revestidos com PEG para conferir um carácter furtivo, resultando numa absorção diminuída pelo sistema reticuloendotelial e, consequentemente, por um plasma t ½ mais longo. A FDA já aprovou a doxorrubicina lipossomal peguilada para o tratamento do sarcoma de kaposi relacionado à AIDS. Em um estudo de fase II, foi demonstrado que a doxorrubicina lipossômica peguilada com mesotelioma é eficaz, com toxicidade modesta. A doxorrubicina encapsulada em imunoglobosoma PEG (MCC-465), em que o PEG marcado com o fragmento F (ab) 2 do anticorpo humano IgG contra o caranoma gtrico, encontra-se actualmente sob investigao clica para o tratamento do cancro do estago.
Adenosina Desaminase PEGilada
(1)PEGF-conjugatedADA (adenosina desaminase), tem um humano t ½ de 48-72 horas, e sua administração semanal em uma dose de 15 U / kg reduz significativamente os níveis de adenosina nos eritrócitos e resulta em restauração completa da função linfocitária. A ADA foi aprovada pela US FDA em 1990 para uso na deficiência de adenosina desaminase conjugada.
Pegaspargase
(1) Reações alérgicas graves e pancreatite são relatadas com o uso de L-aspargina de E. Coli e do fitopatógeno Erwinia. A conjugação de PEG a E coli L-asparaginase resulta na redução da toxicidade e no prolongamento do t ½ no plasma.
Dextran conjugates como medicamentos macromoleculares
(4)Os dextranos são transportadores macromoleculares de polissacarídeos desprovidos de propriedades de transporte seletivas, e podem servir como um dos candidatos mais promissores para uma ampla variedade de agentes terapêuticos devido às suas excelentes propriedades físico-químicas e aceitação fisiológica. Dextranos de diferentes composições químicas são sintetizados por um grande número de bactérias confinadas às famílias Lactobacillaceae, Streptobacterium dextranicum e Leuconostoc mesenteroids. O produto da síntese microbiológica é chamado de 'nativo-dextrano'. Dextranos clínicos são obtidos a partir de dextranos nativos de alto peso molecular após sua despolimerização parcial por hidrólise ácida e fracionamento. Os conjugados de dextrano podem ser irreversivelmente ligados ou reversivelmente ligados. Conjugados irreversíveis de dextran têm sido empregados extensivamente em medicina experimental, e encontrar amplas aplicações no campo da biotecnologia e áreas afins. Enzimas importantes que foram ligadas ao dextrano são a-amilase, arginase, asparaginase, carboxipeptidase, catalase, β-galactosidase, hialuronidase, NAD +, estreptoquinase, papaína e a-quimotripsina. Vários hormônios, como a ocitocina e a vasopressina, foram ligados ao dextrano, de modo a aumentar a sua solubilidade em água, juntamente com a retenção de sua atividade. Foi notificada captação linfática aumentada de bleomicina, eficiência terapêutica melhorada de isometamídio e nefrotoxicidade reduzida de gentamicina, quando estes fármacos foram administrados na forma de complexos de sulfato de dextrano. O ferro-dextrano parenteral tem sido utilizado para a rápida regeneração da massa de eritrócitos na anemia e em pacientes intolerantes às formas orais de ferro. Os antimoniais pentavalentes são rapidamente excretados na urina e têm curta duração de ação. Então, ele foi complexado com o dextrano, que após a injeção intramuscular, é lentamente absorvido a partir do local da injeção e, portanto, níveis sangüíneos suficientes são mantidos para suprimir a infecção por Leishmania donavani de forma eficaz. O dextrano pode ser ligado à droga para formar uma pró-droga por várias técnicas, tais como ligação directa, a ligação através do braço espaçador intercalada, a utilização do ligando e modulador tecido específico ligando do receptor, por exemplo, metotrexato (MTX) conjugados -dextrano, éster de ácido dextrano-nalidíxico (cólon pró-fármaco específico). e, portanto, níveis sangüíneos suficientes são mantidos para suprimir a infecção por Leishmania donavani efetivamente. O dextrano pode ser ligado à droga para formar uma pró-droga por várias técnicas, tais como ligação directa, a ligação através do braço espaçador intercalada, a utilização do ligando e modulador tecido específico ligando do receptor, por exemplo, metotrexato (MTX) conjugados -dextrano, éster de ácido dextrano-nalidíxico (cólon pró-fármaco específico). e, portanto, níveis sangüíneos suficientes são mantidos para suprimir a infecção por Leishmania donavani efetivamente. O dextrano pode ser ligado à droga para formar uma pró-droga por várias técnicas, tais como ligação directa, a ligação através do braço espaçador intercalada, a utilização do ligando e modulador tecido específico ligando do receptor, por exemplo, metotrexato (MTX) conjugados -dextrano, éster de ácido dextrano-nalidíxico (cólon pró-fármaco específico).
Conjugados de Bisfosonatos
(5) Os bisfosfonatos são compostos sintéticos estruturalmente relacionados ao pirofosfato, um regulador endógeno da homeostase do cálcio. Por causa da porção de PCP em sua estrutura química, tem alta afinidade por cristais de cálcio, alta entrega específica para o osso e alta solubilidade em água com o rim como a principal via de eliminação. Além disso, ao contrário da ligação POP do pirofosfato, a ligação PCP nos bisfosfatos é resistente à hidrólise química e enzimática. Assim, após a ligação ao osso, os bisfosfatos permanecem lá por um longo período, com ½ de vários meses. A segmentação óssea por conjugação de drogas com bisfosfatos mostrou-se promissora no aumento de seus efeitos nos ossos e na redução de reações adversas a medicamentos.
O estradiol conjugado com tetraciclina e o estradiol conjugado com oligopeptídeo são os outros novos transportadores de fármacos específicos de osso, que são oligopeptídeos com alta afinidade por cristais de hidroxiapatita. (5) O estradiol conjugado com o peptídeo ácido hexa-L-aspártico e E2- (L-ASP) após um tratamento uma vez por semana, mostrou uma eficácia semelhante ao tratamento com estradiol a cada 3 dias, com menos efeitos colaterais. (5)Tem vantagem sobre os conjugados de bisfosfonatos, pois não há formação de colóides ou precipitados, com metais endógenos. O beta-emissor de radiofármacos 153Sm é acoplado à parte fosfonato do EDTMP (ácido etilenodiamina-tetrametil-leno fosfônico) na proporção de 1: 1, com alta afinidade aos minerais ósseos e músculos esqueléticos, e tem alto acúmulo nas regiões metastáticas (4 vezes mais que tecido normal) .5 153Sm é também um emissor gama, tendo, portanto, vantagens de imagens médicas para delinear a progressão de metástases ósseas. O fator de crescimento de fibroblastos I, as proteínas morfogenéticas ósseas e o fator transformador de crescimento B também estão sendo investigados como potenciais agentes para a liberação óssea específica, em conjugação com os bisfosfonatos na osteoporose.
Drogas macromoleculares contra o vírus da imunodeficiência humana Tipo1 (HIV-1)
(6)drogas macromoleculares contra o vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), incluindo oligonucleidos anti-sentido, ribozimas, engodos de ARN e proteínas mutantes transdominantes, pode ser capaz de interferir com um relativamente grande número de alvos virais, diminuindo assim a probabilidade do surgimento de droga estirpes resistentes. Além disso, é relativamente fácil alterar a sequência de alguns dos medicamentos macromoleculares para combater os vírus emergentes resistentes aos medicamentos. A entrega de oligonucleidos anti-sentido e ribozimas a culas infectadas ou potencialmente infecciosas para o HIV-1 atrav de lipossomas dirigidos a anticorpos, certas formulaes lipicas catiicas e lipossomas senseis ao pH, resultam em actividade anti-HIV-1 significativa. A entrega de genes terapêuticos é outra forma de droga macromolecular. Vírus da leucemia murina de Moloney- (MoMuLV), vírus adeno-associado (AAV) -,
Alvos potenciais para a produção de moléculas conjugadas são prostaglandina E2, estradiol e agentes estrogênicos sintéticos para osteoporose, AINEs para osteoartrite, fluoroquinolonas para infecções crônicas e cisplatina, melfalano, metotrexato e radiofármacos para cânceres (5) . Os fármacos macromoleculares podem revelar-se um novo modo de administração do fármaco no local alvo, evitando efeitos secundários com duração de acção prolongada e menor potencial para resistência aos fármacos.
Referências
1.Greish K, Fang J, T Inutsuka, Nagamitsu A e Maeda H. Macro molecular vantagens terapêuticas e perspectivas, com especial ênfase na segmentação de tumores sólidos. Clin Pharmacokinet 2003; 42 (13): 1089-105.2.Greish K. Melhor permeabilidade e retenção de drogas macromoleculares em tumores sólidos: uma porta real para nanomedicamentos anti-câncer. J Drug Target. 2007 ago-set; 15 (7-8): 457-64.3.Fang J, Sawa T, Maeda H. Fatores e mecanismo de efeito "EPR" e os efeitos antitumorais aumentados de drogas macromoleculares inclusive SMANCS. Adv Exp Med Biol. 2003; 519: 29-49.4.Dhaneshwar SS, Kandpal M, Gairola N, Kadam SS. Dextran: Um promissor veículo macromolecular. Indian J Pharm Sci 2006; 68: 705-14.5.Hirabayashi H e Fujisaki J. Bone sistemas específicos de administração de medicamentos: abordagens via modificação química de agentes que buscam ossos. Clin Pharmacokinet 2003; 42 (15): 1319-30.6.Konopka K, de Lima MCP, Simões S, Ji Rossi, Düzgünes N. Entrega de novos medicamentos macromoleculares contra o HIV-1. Opinião de Especialistas sobre Terapia Biológica. 2001; 1 (6): 949-70.
